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les inhibiteurs physiologiques de la coagulation

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les inhibiteurs physiologiques de la coagulation Empty les inhibiteurs physiologiques de la coagulation

Message par hanane3004 le Mer 7 Avr 2010 - 6:05




Inhibiteurs
physiologiques de la
coagulation



Introduction


La protection contre l’extension du processus de coagulation
à distance de son site d’initiation est assurée par plusieurs mécanismes. Les
facteurs de coagulation activés localement sont rapidement dilués dans la
circulation (flux sanguin) où ils vont être inactivés par des inhibiteurs
physiologiques de la coagulation (anticoagulants circulants naturels).


Pour limiter cette formation importante de fibrine au niveau


de la zone lésée,plusieurs protéines inhibitrices de


coagulation contrôlent les différentes réactions
enzymatiques. Les plus importantes protéines «régulatrices» sont


Ø
l’Antithrombine III (ATIII),


Ø
la protéine C


Ø
la protéine S.


Ø
l’inhibiteur de la voie du
facteur tissulaire (TFPI)



L’existence de manifestations thromboemboliques chez les


sujets déficitaires en ces protéines rend compte de leur


importance en physiologie.


Ø
Les inhibiteurs physiologiques de
la coagulation sont indispensables pour assurer un équilibre des réactions.


Ø
Ils agissent en contrôlant les
phénomènes d'activation de la coagulation


I. Contrôle de l’activation des plaquettes


la prostacycline (PG12) est formée par la cellule


endothéliale et sa formation augmente lorsque cette


cellule est stimulée. Le monoxyde d'azote (N0) est


synthétisé sous l'action de la N0 synthétase présente


dans la cellule endothéliale. La PG12 Et le N0 diffusent


dans la lumière
vasculaire où ils inhibent l'adhésion,


l'activation et l'agrégation des plaquettes, ainsi que


l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales.


Une ADPase présente à la surface des cellules


endothéliales dégrade l'ADP en AMP, limitant le


recrutement de plaquettes


II. Contrôle de la coagulation plasmatique


Les serpines


Ø
L’AT III appartient à la famille
des serpines. Elle joue un rôle majeur dans la régulation de la coagulation in
vivo



Ø
Un déficit en AT III augmente le risque
thrombotique


Ø
L’AT III est synthétisée au niveau
hépatique. Elle se fixe aux héparane-sulfates de la paroi vasculaire et
inhibe les sérine protéases qui diffusent à distance de l’amas
plaquettaire : thrombine, facteur Xa principalement, mais aussi les
facteurs IXa, XIa et XIIa. Ces enzymes échappent au contrôle de l’AT tant
qu’elles sont liées aux phospholipides de la membrane plaquettaire ce qui a pour
conséquence de prolonger la production de thrombine au niveau du caillot
hémostatique


L’AT III agit en formant avec chacune de ces sérine
protéases un complexe équimoléculaire qui implique le site actif de l’enzyme et
le site réactif de l’AT III. l’établissement
d’une liaison entre la sérine protéase et site réactif de l’AT III Le complexe formé, irréversible et
inactif, se détache de l’héparane-sulfate et va se fixer sur un récepteur de
l’hépatocyte pour être internalisé. L’héparane-sulfate est alors à nouveau
disponible pour fixer l’AT


L’interaction entre l’AT III et les sérine protéases est
lente, mais accélérée considérablement en présence d’héparine.


L’interaction entre l’AT III et les sérine protéases est
lente, mais accélérée considérablement en présence d’héparine.


Méthodes de dosage :


1 Dosage fonctionnel ou activité cofacteur de
l’héparine :



Ce dosage repose sur une méthode amidolytique et se
décompose en deux temps :


* incubation du plasma en présence d’héparine et d’une
quantité fixe et en excès de thrombine qui conduit à la formation de complexes
héparine- thrombine-AT III.


* mesure de la thrombine résiduelle


La quantité de thrombine neutralisée proportionnelle à la


quantité d’AT III présente dans le milieu.


2 Dosage immunologique :


Effectué si la technique fonctionnelle


montre une diminution de l’activité AT III.


Techniques employées : Mancini, Laurell,


Elisa


3 Activité antithrombine progressive


Réalisé en seconde intention, est basé sur la


mesure de l’activité anti IIa ou anti Xa en


l’absence d’héparine. Il permet de suspecter


une anomalie de liaison à l’héparine si le


résultat est normal


4. Electrophorèse bidimensionnelle de l’ATIII:


Cette analyse s’effectue uniquement en cas


de déficit qualitatif en ATIII. Il s’agit d’une


double migration électrophorétique de l’AT


III en présence d’Héparine pour apprécier


la qualité de la fixation de l’AT III à


l’héparine


2. Le système protéine C/ prot S


Les protéines C et S sont deux protéines vitamine


K dépendantes synthétisées au niveau hépatique.


- La protéine C activée (PCa) est une sérine


protéase.


- La protéine S tient le rôle de cofacteur de la PCa


L’importance physiologique du système : les


déficits même modérés en protéine C ou protéine


S, ou une résistance à la protéine C activée


(facteur V Leiden), s’accompagnent d’une


Augmentation du risque thrombo-emboliq


La protéine C activée régule la coagulation en inactivant
les


cofacteurs VIIIa
et Va, contrôlant ainsi la production de


thrombine et de facteur Xa. Elle circule dans le plasma
sous


forme d’un précurseur inactif, son activation est régulée
par un


récepteur membranaire de la cellule endothéliale : la


thrombomoduline (TM).





La protéine C n’est activée que lorsque la thrombine a été


produite. En effet, en se fixant à la TM, la thrombine perd ses


propriétés procoagulantes et acquiert des propriétés


anticoagulantes : elle devient incapable de transformer
le


fibrinogène en
fibrine, d’activer les plaquettes ou les facteurs


V et VIII, mais en revanche, est capable d’activer la
protéine C


L’activation de la protéine C se fait par scission d’une


seule liaison peptidique (Arg 12-Leu) sur la chaîne


lourde, libérant un peptide d’activation. La PCa exerce


ensuite une action protéolytique vis-à-vis des


cofacteurs Va et VIIIa. La réaction nécessite que


l’enzyme (PCa) et les substrats (Va et VIIIa) soient


fixés sur les
phospholipides anioniques exposés à la


surface des plaquettes activées, en présence calcium et


d’un cofacteur
protéique, la protéine S.


La PCa
scinde deux liaisons peptidiques du cofacteur Va


(Arg 506-Gly et Arg 1765-Leu), lui faisant perdre sa


capacité d’interagir avec la prothrombine et le facteur Xa,


et diminuant son affinité pour les phospholipides.


L’importance du clivage de la liaison Arg 506-Gly pour


l’inactivation du facteur Va est soulignée par l’observation


qu’une mutation à ce
niveau (facteur V Leiden),


empêchant le clivage, est associée à une augmentation du


risque thrombo-embolique. On parle dans ce cas, de


résistance à la protéine C activée (RPCa).


La protéine S


circule dans le plasma sous deux formes : 60 % du


pool circulant est liée à une protéine du complément,


la C4b
binding protein (C4bBP) et 40 % est libre.


Seule la forme libre a une activité anticoagulante.


La protéine S exerce son rôle de cofacteur dans


l’hydrolyse des cofacteurs Va et VIIIa en augmentant


l’affinité de la protéine C activée pour les PL exposés


à la surface des plaquettes activées ou des cellules


endothéliales stimulées, favorisant la formation du


complexe enzyme-substrat à la surface des membranes et donc


leur interaction


Valeurs normales chez l’adulte :


- protéine
C: 70 – 140 % demi-vie: 6-8 heures


- protéine S: 65 – 140
% demi-vie: 42 heures


Variations physiologiques :


-
nouveau-né : protéine S et protéine C de l’ordre de 35 %


- grossesse : baisse de la
protéine S au troisième trimestre


Baisse des deux protéines en cas de:


- CIVD


-
Insuffisance hépatique


- Administration
d’AVK


- Carence en vitamine K


- Déficit qualitatif ou quantitatif congénital
(thromboses)


Méthodes de dosage


Les dosages doivent être effectués en dehors d’un traitement
par AVK et en dehors d’un état inflammatoire


Protéine
C :



1 Dosage fonctionnel :


Dosage de l’activité


2 Dosage immunologique :


Effectué si la technique fonctionnelle est en faveur d’un


déficit.Technique
employée : Elisa


3 Résistance à la protéine C activée (R-PCa) :


Elle se définit comme une résistance plasmatique à
l’action


inhibitrice de la coagulation de la PCa. Dans plus de 90 %
des


cas, elle est due à
une mutation située au niveau du gène


codant pour le
facteur V.


Protéine S:


1 Dosage fonctionnel :


On mesure l’activité cofacteur de la protéine S


potentialisant l’effet anticoagulant de la protéine C
activée.


2 Dosage immunologique :


Effectué si la technique fonctionnelle est en faveur d’un


déficit. Dosage de la protéine S totale ou de la protéine S


libre. Technique
employée : Elisa


3. Le TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)


La voie du facteur tissulaire est régulée par un inhibiteur


plasmatique produit par la cellule endothéliale, le TFPI.
Le


TFPI est présent à la fois dans le sang circulant et fixé
sur les


glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.


L’inhibition se fait
en deux étapes, nécessitant pour se


déclencher que le
facteur Xa ait été produit. Le TFPI forme


d’abord un complexe binaire avec le facteur Xa, celui-ci est



alors inhibé. Dans un second temps, le complexe se lie au


complexe facteur VIIa/facteur tissulaire. Il se forme ainsi
un


complexe quaternaire facteur Xa/TFPI/facteurVIIa/facteur


tissulaire, au sein duquel le facteur Xa, le facteur VIIa et
le


facteur tissulaire n’ont plus d’activité


L’héparine potentialise l’action du TFPI de deux façons :


- en libérant le TFPI fixé sur la paroi vasculaire


augmentant ainsi sa concentration plasmatique.


- en augmentant
l’affinité du TFPI pour le facteur


Xa.


Il n’existe pas de déficit héréditaire en TFPI associé aux


thromboses.


4. L’α2-macroglobuline


L’α2-macroglobuline forme des complexes avec


les endopeptidases de toutes les classes


catalytiques connues ; les enzymes complexées


sont englobées par l’inhibiteur et deviennent


incapables d’exercer leur action vis-à-vis de


leur(s) substrat(s) macromoléculaire(s). Parmi les


protéases de la coagulation, l’α2-macroglobuline


inhibe la thrombine
et la kallikréine.


5. protéine C1 inhibiteur : (C1 inh)


C1inh appartient à la famille d’inhibiteurs des sérines


protéases, contribue
à l’inhibition de la kallikréine ,


du XIIa et du XIa

hanane3004
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