Lymphocytes T

Les lymphocytes T:

Les lymphocytes T (LT) ou cellule T, dont la lettre « T » provient du « Thymus » (organe humain dans lequel les LT arrivent à maturité), sont responsables de la réponse immunitaire cellulaire spécifique, qui vise à détruire les cellules pathogènes, que ça soit des bactéries ou des cellules cancéreuses.

Plan:
I) Caractéristique structural des lymphocytes T

1) Le TCR
a) Structure des TCR
b) Les différents types de TCR
c) Caractéristiques des gènes codant le TCR
d) Expression du TCR et recombinaisons VDJ

2) Les clusters de différenciation : CD3, CD4 et CD8
a) Le CD3
b) Le CD4
c) Le CD8
d) Expression du TCR et recombinaisons VDJ

II) Les différents types de lymphocytes T

I) Caractéristique structural des lymphocytes T

La structure globale des lymphocytes T est identiques, ils se distinguent par leurs TCR toujours accompagné du cluster de différenciation CD3, ainsi que du CD4 ou du CD8 suivant le lymphocyte considéré.

En plus du TCR et du CD3, les lymphocytes T expriment un certain nombre de protéines membranaires : des immunoglobulines, des intégrines, des sélectines L, des récepteurs de cytokines, ainsi qu’un certain nombre de cluster de différentiation (CD2, CD28 et CD45).

1) Le TCR

Les TCR sont des récepteurs membranaires caractéristiques des lymphocytes T, on ne les trouve donc nulle part ailleurs. Ils procurent aux LT la propriété de reconnaitre des fragments peptidiques antigéniques associés aux molécules du CMH et ceci de manière spécifique.

a) Structure des TCR

Les TCR sont des hétéro-dimères extrêmement polymorphique au sein de l’individu. Ils sont de deux types suivant les chaînes composant l’hétéro-dimère et sont caractérisés par différentes régions présentes au niveau des deux chaînes associées l’une à l’autre par un pont disulfure :

- Une région V (pour variable) qui va permettre la reconnaissance de l’antigène et qui va être à l’origine du polymorphisme des TCR. Elle-même possède des régions hypervariables CDR (pour « Complementary Determining Region ») qui sont les zones de contact avec l’antigène.
- Une région C (pour constante).
- Une région transmembranaire.
- Une région intra-cytoplasmique qui est très courte.

b) Les différents types de TCR

Les TCR sont présent sous deux formes qui se distinguent par leur précocité d’expression. En effet les lymphocytes portant le TCR-1 sortent avant ceux qui portent le TCR-2 (les plus courants).

- Les TCR-1 sont donc ceux exprimés en premiers, et sont constitués des chaînes γ et δ. Ils sont associés au cluster de différenciation CD3 mais ne sont en générale pas associés aux clusters CD4 et CD8. Ce type de TCR ne présente qu’un très faible polymorphisme. Les lymphocytes présentant le TCR-1 sont à cheval entre l’immunité innée et l’immunité spécifique ; ils reconnaissent les antigènes présentés par les molécules CD1 qui sont structurellement proches des molécules du CMH-I.

- Les TCR-2 sont ceux exprimés en deuxièmes, et sont constitués des chaînes α et β. Ils sont associés aux clusters de différenciation CD3 et un des deux clusters de différenciation CD4 et CD8 qui caractérisent le type de lymphocyte (LT-CD4 ou LT-CD8).

c) Caractéristiques des gènes codant le TCR

Les TCR ont pour rôle de reconnaître les fragments peptidiques antigéniques présentés par le CMH et ceci de manière spécifique. Les fragments peptidiques étant très variés, l’organisme humain à du développer des alternatives et ceci par la mise en place de TCR très variés ; on parle de répertoire de TCR. Il est important de préciser qu’un lymphocyte ne possède qu’un seul type de TCR exprimé en plusieurs exemplaires.

Chaque chaîne α, β, γ, δ, vont être codées par plusieurs gènes qui ne vont être fonctionnels que dans la lignée T.

- Les chaînes α et γ sont codées chacune par 3 gènes : un gène V (pour variable), un gène J (pour jonction) et un gène C (pour constante).
- Les chaînes β et δ vont être codées par 4 gènes, les même que précédemment plus un gène D (pour diversité).

Pour chacune de ces chaînes il existe plusieurs gènes V, plusieurs gènes J, plusieurs gènes D et plusieurs gènes C. Au niveau des précurseurs de la lignée T (cellules qui arrivent au thymus), ces gènes sont en configuration germinale, autrement dit ces gènes sont non fonctionnels étant éloignés les uns des autres sur les chromosomes.

d) Expression du TCR et recombinaisons VDJ

La variété de TCR étant tellement importante, il n’est pas possible qu’un seul d’entre eux soit à chaque fois codé par un seul gène. Ceci a été résolu par la mise en place de réarrangement somatique au sein des gènes codant pour les chaînes du TCR permettant ce polymorphisme.

Comme on le sait déjà, la maturation des lymphocytes T se fera au niveau du thymus ; celle-ci consistera entre autre en l’expression d’un TCR fonctionnel et ceci par des réarrangements somatique dit réarrangement VDJ. Ces réarrangements se font dans des ordres bien définit suivant les chaînes considérées.

- Pour les chaînes α et γ il y aura juxtaposition d’un gène V avec un gène J .
- Pour les chaines β et δ il y aura juxtaposition d’un gène D avec un gène J, puis d’un gène V avec la juxtaposition DJ précédente.

A chacune des juxtapositions réalisées, un gène C se rajoutera afin de compléter le gène. Ainsi dans chaque cellule il va y avoir des rapprochements de gènes afin d’obtenir un vrai gène fonctionnel qui pourra être traduit. Le choix du gène V, du gène J, du gène D et du gène C se fera au hasard expliquant le polymorphisme des TCR. Le mécanisme du réarrangement VDJ sera expliqué dans le chapitre « Les lymphocytes B ».

2) Les clusters de différenciation : CD3, CD4 et CD8

a) Le CD3

On a vu précédemment que les chaînes α et β du TCR possèdent une région intra-cytoplasmique très courte ; ceci ne permet donc pas de transmettre le signal secondaire au sein de la cellule. La transmission du signal est donc réalisée par d’autres chaînes possédant des segments intra-cytoplasmiques plus longs, qui font parties du complexe protéique CD3 toujours associé au TCR. Le CD3 est indispensable à l’expression du TCR.

Le complexe CD3 n’es pas polymorphique au sein de l’espèce humaine. Les chaînes du complexe ne possèdent pas de sites de liaisons à un ligand mais jouent simplement comme rôle de transmettre le signal d’activation du TCR lorsque celui-ci rentre en contact avec les peptides antigéniques présentées sur le CMH.

Les chaînes du complexe CD3 sont au nombre de 6 (γ, δ,2 ε, 2 ζ "zêta")

b) Le CD4

Le CD4 est une protéine monomérique membranaire présentant 4 domaines immunoglobuline-like et associé au TCR.

Le CD4 est exprimé par certains lymphocytes T (LT-CD4), leur permettant de reconnaître les molécules du CMH-II présentent à la surface des cellules présentatrices d’antigène, au niveau de la région immunoglobuline-like formée par les domaines β2-microglobuline et α3. Il joue donc un rôle dans le renfort de l’interaction entre le LT et la cellule présentatrice d’antigène, ainsi que dans la transmission du signal aux LT.

Attention le CD4, contrairement aux TCR, n’est pas exprimé exclusivement au niveau des lymphocytes mais également au niveau des monocytes, macrophages, cellules microgliales et cellules dendritiques.

c) Le CD8

Le CD8 est une protéine hétéro-dimérique membranaire associé au TCR et dont chacune des chaînes α et β présentent un domaine immunoglobuline-like. Les deux chaînes sont associées l’une à l’autre par un pont disulfure.

Le CD8 est exprimé par certains lymphocytes (LT-CD8), leur permettant de reconnaître les molécules du CMH-I présentent à la surface de cellules cibles, au niveau de la région immunoglobuline-like formée par les domaines α2 et β2. Il joue ainsi un rôle dans le renfort de l’interaction entre le LT et la cellule cible, ainsi que dans la transmission du signal aux LT.

II) Les différents types de lymphocytes T

On distingue plusieurs types de lymphocytes T qui se distinguent par des marqueurs de surfaces :

- Les LT-CD8 (LT cytotoxique ,CD8,TCR-2)

- Les LT-CD4 ou LT helper (ou auxiliaires) qui ont un rôle de régulation de la réponse immunitaire adaptative par activation d’autres cellules immunitaires. Ils agissent par interactions cellule-cellules ainsi que par des cytokines. Ils se caractérisent par le cluster de différentiation CD4 et par le TCR-2.

- Les LT-γδ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-1 associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni CD8. Ils sont beaucoup plus rares que les LT présentant un TCR-2.

Les LT-CD8 et LT-CD4 peuvent après rencontre avec l’Ag,, en plus de leur destiné à action immédiate (respectivement LT cytotoxique et LT helper), se transformer en cellules dites « mémoires ». Ces cellules vivent très longtemps et permettent une réponse beaucoup plus rapide et beaucoup plus forte à l’Ag.