pharmacologie

Chapitre 17 : LES ALPHA-BLOQUANTS
Plan
Introduction
1. Mécanisme d’action
2. Pharmacologie
3. Pharmacocinétique
4. Efficacité
5. Indications et maniement de l'ALPRESS
6. En pratique
Introduction
Les alpha-bloquants post-synaptiques réduisent le tonus vasoconstricteur sympathique : leur utilisation
pour le traitement de l'hypertension artérielle apparaît donc particulièrement logique sur le plan
pharmacologique.
L'antihypertenseur de référence dans cette classe est la prazosine1, en particulier sous une forme
galénique à libération prolongée, l'Alpress*. Les alpha-bloquants traditionnels et plus anciens sont plus
ou moins spécifiques d'un type de récepteur alpha-adrénergique pré- ou postsynaptique et sont
devenus des outils pharmacologiques : c'est le cas de la phénoxybenzamine, de la Régitine*
(phentolamine) ou de dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle. Depuis la mise sur le marché de
l'Alpress*, d'autres alpha-bloquants post-synaptiques ont été étudiés. En France, ils sont utilisés dans
les troubles de la motilité vésicale induits par l'adénome de la prostate et non comme antihypertenseur.
1. Mécanismes d’action
La prazosine bloque de façon compétitive et sélective les alpha-adrénocepteurs post-synaptiques. Elle
réduit ainsi le tonus vasoconstricteur d'origine sympathique et entraîne une vasodilatation des
vaisseaux artériels de résistance (et des veines). Ce mécanisme sous-tend ses indications
thérapeutiques actuelles ; outre l'hypertension artérielle, le syndrome ou la maladie de Raynaud et
l'insuffisance ventriculaire gauche. L'absence d'effet sur les récepteurs présynaptiques, dont le blocage
majore la libération de noradrénaline par la fibre sympathique, expliquerait l'absence habituelle de
tachycardie au cours de la baisse tensionnelle induite par la prazosine.
Le blocage des alpha-adrénocepteurs de la paroi vésicale est utilisé pour réduire la gêne fonctionnelle
vésicale provoquée par l'hypertrophie prostatique. La distinction d'alpha-récepteurs post-synaptiques
propre au muscle lisse vésical (α1B) d'avec les récepteurs des fibres lisses vasculaires (α1A) a favorisé
la recherche d'alpha-bloquants post-synaptiques plus susceptibles d'agir sur les symptômes urologiques
que d'abaisser la pression artérielle. Aux doses thérapeutiques, cette éventuelle spécificité reste le plus
souvent incomplète.
1 Certains antihypertenseurs, tel le labétalol ou Trandate*, comportent dans leur profil d'action phamacologique
une action alpha-bloquante.
Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Générale DCEM1 2005/2006
« Les alphabloquants » - Pr. Imbs - Mise à jour : décembre 2002
2
2. Pharmacologie
Expérimentale
La prazosine marquée est utilisée pour identifier les récepteurs α1-adrénergiques. Elle s'y fixe de façon
totalement sélective aux faibles concentrations.
La prazosine inhibe la réponse pressive à l'injection de noradrénaline. Elle bloque la contraction des
muscles lisses d'un vaisseau lors d'une stimulation électrique des fibres sympathiques postganglionnaires
; sur une telle préparation, elle n'a aucun effet sur la libération de noradrénaline à partir
des terminaisons présynaptiques (médiée par les α2-adrénocepteurs).
Pharmacologie clinique
La baisse de la pression artérielle est liée à une baisse des résistances périphériques. Ceci peut être
accompagné d'une augmentation de la fréquence cardiaque en position debout : en effet, la prazosine
inhibe les adaptations hémodynamiques (vasoconstriction veineuse d'origine sympathique) au passage
à la position debout et peut ainsi favoriser la survenue d'une hypotension orthostatique.
3. Pharmacocinétique
La résorption digestive est rapide (avec un pic plasmatique atteint en 1 à 2 h) mais incomplète et
variable selon les personnes (biodisponibilité d'environ 50%). La demi-vie plasmatique est
relativement courte (2 à 3 h), essentiellement en raison d'un métabolisme hépatique avec formations de
nombreux métabolites dont certains sont faiblement actifs. Des interactions cinétiques ou
métaboliques ne sont pas connues.
Ces caractéristiques, en particulier la brièveté de la demi-vie d'élimination nécessitant plusieurs prises
quotidiennes, sont peu favorables au traitement au long cours de l'hypertension. C'est pourquoi, une
forme galénique particulière, l'Alpress*, a été mise au point : il s'agit d'un système osmotique
(dénommé GITS) sous forme de gélule, d'où la prazosine est libérée à un taux constant au cours de son
transit le long du tube digestif. Il permet d'éviter les pics de concentration et assure un plateau de
concentration plasmatique dose-dépendant et stable de la 6e à la 24e heure. La biodisponibilité de la
prazosine ainsi présentée n'est que de 50% de la prazosine à libération immédiate : ceci explique que
les posologies d'Alpress* soient constamment supérieures aux posologies de Minipress*.
4. Efficacité
L'activité antihypertensive de la prazosine est parfaitement établie. Ainsi, le médicament a pris rang de
traitement antihypertenseur de première intention dans le consensus du JNV5 en 1999. Outre son
efficacité sur les chiffres tensionnels, l'absence d'effets délétères sur les lipides plasmatiques et la
régulation de la glycémie a été alors considérée comme déterminante.
L'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)
vient d'apporter des informations complémentaires importantes. Elle veut tester l'hypothèse que pour
une même baisse tensionnelle, différentes classes d'antihypertenseurs peuvent se distinguer par leur
bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Menée chez plus de 42.000 hypertendus âgés de plus
de 55 ans et présentant un risque cardio-vasculaire élevé, elle compare en double aveugle des sousgroupes
traités soit par un diurétique thiazidique (chlorthalidone, environ 15.000 patients) servant de
référence, par un IEC, par une dihydropyridine antagoniste calcique, ou enfin par un alpha-bloquant
proche de la prazosine (doxazosine ou Zovan*) disponible en France pour le traitement du prostatisme.
Une analyse intermédiaire après 3,3 ans de ce sous-groupe d'environ 9000 personnes montre que le
risque de survenue d'insuffisance cardiaque est plus élevé sous doxazocine que sous diurétique (RR =
2,04 ; IC 95% 1,79 - 2,32). Ce résultat à conduit le comité chargé de la sécurité à interrompre ce bras
de l'étude.
Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Générale DCEM1 2005/2006
« Les alphabloquants » - Pr. Imbs - Mise à jour : décembre 2002
3
Ce résultat est important et appelle plusieurs commentaires :
i) la doxazosine est certainement moins efficace qu'un diurétique pour prévenir la survenue d'une
insuffisance cardiaque chez des patients à risque. Peut-être en favorise-t-elle l'apparition, en
réduisant l'élimination urinaire du sodium comme d'autres vasodilatateurs.
ii) Il n'est pas possible d'affirmer que ce résultat peut-être extrapolé à la prazosine ou aux autres
alpha-bloquants utilisés dans le traitement des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la
prostate. Chez l'hypertendu insuffisant cardiaque, il peut paraître prudent d'éviter la
prescription d'un alpha-bloquant en particulier s'il s'agit d'une monothérapie antihypertensive.
iii) La baisse tensionnelle n'est pas le seul paramètre à considérer pour évaluer l'efficacité d'un
antihypertenseur.
5. Indications et maniement de l'ALPRESS*
L'indication retenue par l'AMM de l'Alpress* n'a pas varié en France : l'hypertension artérielle. Dans
leur consensus datant de 1999, l'OMS et la Société Internationale d'Hypertension (J. Hypertension,
1999, 17: 151-183) conseillaient l'emploi des alpha-bloquants chez l'hypertendu présentant une
hypertrophie prostatique, évoquaient leur intérêt en cas d'intolérance au glucose ou de dyslipémie,
mais les déconseillaient en cas de baisse tensionnelle orthostatique.
Avec l'étude ALLHAT, il paraît logique de retenir le risque de survenue d'insuffisance cardiaque chez
des hypertendus à risque cardio-vasculaire élevé et âgés de plus de 55 ans pour réserver le médicament
aux prescriptions en association et en deuxième intention. La neutralité métabolique de la prazosine
reste un point fort, de même que l'intérêt de la forme galénique de l'Alpress* en prise unique
quotidienne qui empêche les pics plasmatiques responsables d'hypotension orthostatique. Enfin,
l'Alpress* est susceptible d'avoir un intérêt particulier chez des hypertendus atteints de prostatisme.
L'effet indésirable le moins rare et le plus préoccupant reste l'hypotension orthostatique, cause
d'inconfort mais aussi de risque cérébral, en particulier chez la personne âgée. Il est prudent de régler
la posologie d'après les valeurs tensionnelles mesurées lors du passage à la position debout après
repos. Il est préférable d'en éviter la prescription chez des hypertendus atteints de sténoses
carotidiennes préoccupantes.
6. En pratique
Les pièges à éviter
• Les alpha-bloquants indiqués en cas d'hypertrophie prostatique restent susceptibles d'avoir un effet
hypotenseur ou de potentialiser une baisse orthostatique en association avec d'autres
antihypertenseurs.
• L'association d'alpha-bloquant à un anticalcique de la famille des dihydropyridines peut être
particulièrement synergique. En bloquant la riposte sympathique à l'effet vasodilatateur de
l'anticalcique, cette association peut provoquer une chute tensionnelle brutale.
• La matrice de la gélule d'Alpress* passe dans les selles. Certains hypertendus particulièrement
observateurs le remarquent et croient avoir éliminé le médicament sans le résorber.
Pour en savoir plus
Van ZWIETEN P.A. Alpha-adrenoceptor antagonists. Pharmacology of anti-hypertensive
therapeutics. D. GANTEN and J.P. MULROW eds. Springer Verlag. 1 vol. Berlin 1990, pp. 105.129.