Grossesse et médicaments

par malik Jeu 23 Avr 2009 - 10:09

En 1960 le drame de la thalidomide touche l'Allemagne, l'Australie, la Nouvelle Zélande, la prise de thalidomide^(DCI)
par des femmes enceintes a entraine la naissance d'enfants atteints
d'hamélie (absence de membre), ou de phocomélie (les extrémités mains
et pieds sont raccrochés directement au tronc). Ces malformations étant
très rares de façon spontanée, un médecin a donne une alerte dans un
journal sous la forme d'une lettre; par la suite d'autres médecins ont
déclaré des cas similaires. L'alerte a donne lieu a une enquête de type
cas- témoin ; enfants atteints de malformations et interrogatoire des
mères concernant une éventuelle prise médicamenteuse, enfants normaux
et interrogatoire des mères concernant une éventuelle prise
médicamenteuse. Dans le premier cas les mères avaient effectivement
pris de la thalidomide. A la suite d'études expérimentales on a
confirmé que ces malformations étaient dues a la thalidomide ce qui a
aboutit au retrait du médicament. En fait, la Thalidomide^DCI était un médicament antihistaminique, anxiolytique, antiémétique;
ce qui pouvait justifier sa prescription chez la femme enceinte, De
plus, ce médicament avait été testes chez l'animal et ne présentait
aucun effet tératogène.

A la suite du cas de la Thalidomide^DCI,

on a modifié la réglementation qui étudie le médicament avant sa mise
sur le marche ; expériences précliniques de toxicologie sur la
reproduction (pour cela, on expérimente plusieurs espèces, on utilise
plusieurs voies d'administration...).

Période d'exposition
Le premier trimestre de grossesse correspond à
la phase d'embryogenèse. C'est la période la plus sensible aux effets
malformatifs des médicaments. Ces risques sont dus à une prescription
médicamenteuse par le médecin qui ne sait pas que sa patiente est
enceinte (parce qu'elle même l'ignore ou ne l'a pas dit).

L'unité materno-placento-fœtale
La mère
Apres l'administration d'un médicament chez la
femme enceinte, on peut se demander s'il y a une modification des
paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution,
métabolisation, élimination).

En fait, on à une variation de tous ces

paramètres mais la distribution et l'élimination varient de façon
clinique significative (la distribution concerne aussi le placenta et donc éventuellement le fœtus).

Distribution: le volume de distribution du

médicament augmente, d'autant plus que la grossesse progresse. Le taux
de protéines plasmatiques diminue car pendant la grossesse on a une
hémodilution physiologique.
On a donc une augmentation de la fraction libre des médicaments qui se
lient fortement aux protéines plasmatiques (d'où l'interprétation
délicate des dosages médicamenteux chez la femme enceinte)

Elimination: elle augmente (maximum atteint en fin de grossesse). En effet, la fréquence cardiaque augmente pour irriguer tout le compartiment placentaire et fœtal de la filtration glomérulaire augmente et l'élimination des médicaments éliminés par voie urinaire augmente (élimination active)

Dans le cas des β-lactamines, cette

augmentation d'élimination entraine une inefficacité du traitement,
donc on augmente les posologies en fin de grossesse.

Dans le cas des antidépresseurs, contrairement

aux β-Iactamines, on ne peut pas trop augmenter les doses car cette
classe de médicaments a des effets atropiniques, anticholinergiques
chez l'enfant. A la naissance il aura une paralysie du tube digestif, un ralentissement d'élimination du méconium (premières selles du bébé).

Le placenta

Le placenta n'est pas une barrière mais un

filtre. A l'exception des grosses molécules comme l'héparine et
l'insuline (traitements de choix pendant la grossesse), tous les
médicaments traversent le filtre placentaire, d'autant mieux que leur
poids moléculaire est faible, qu'ils soient liposolubles et sous forme
non ionisée.

Ainsi, l'héparine standard est l'anticoagulant de choix pendant la grossesse (tous les autres anticoagulants oraux sont tératogènes, responsables d'une aplasie de la cloison nasale) l'insuline est l'hypoglycémiant de choix.

De plus, le placenta évolue au cours de la

grossesse: la surface augmente et l'épaisseur diminue (de quelques
microns); ainsi on a un passage d'autant plus important qu'on avance
dans la grossesse.

Enfin, le placenta est le siège d'activités

enzymatiques: la métabolisation placentaire est cliniquement
significative seulement chez les femmes tabagiques chroniques.

L'embryon
La circulation
fœtale est particulière car elle privilégie certains organes tels que
le cerveau et le cœur (ils sont donc exposés de façon répétée aux
médicaments. Ce sont les organes cibles des malformations potentielles).

A l'inverse, le rein et le Foie sont deux organes immatures.

Le médicament subit le cycle tube

digestif-rein. Il arrive par la circulation sanguine au fœtus. Il est
filtré par un rein immature, éliminé dans le liquide amniotique Or le
fœtus réabsorbe le liquide amniotique donc le médicament retourne dans
le tube digestif, d'ou les passages multiples du médicament dans le
fœtus.

Dans la vie in utero, on a un équilibre entre

les compartiments fœtal et maternel: c'est à dire que le médicament
peut repasser chez la mère. On dit qu'elle joue le rôle d'organe
épurateur du fœtus.

A l'accouchement, y a une rupture de l'unité

materno-placento-fœtale. Si la mère a pris un médicament pendant sa
grossesse, le bébé garde dans son organisme ce médicament car il n'a
plus sa mère comme organe épurateur. De plus son rein et son foie sont immatures donc la demi-vie du médicament augmente ainsi que sa concentration d'ou le risque de toxicité néonatale qui s'exprimera, après la prise d'un médicament en fin de grossesse, chez un bébé qui vient de naitre.

C'est notamment le cas des médicaments

sédatifs, responsables du floppy infant syndrom. L'enfant est
hypotonique, mou, défaut de succion (syndrome fréquent avec les benzodiazépines).

Un effet chez le bébé est prévisible pour tout

médicament entrainant une pharmacodépendance physique ; il y a
modification des récepteurs surtout au niveau du système nerveux qui
s'exprimera aussi chez le bébé in utero. Ainsi le bébé devient
dépendant in utero.

A la naissance: syndrome

de sevrage (chez enfant de mère héroïnomane, sous subutex, méthadone,
morphiniques: avec pleurs, irritabilité chez l'enfant, et chez enfant
de mère ayant pris des benzodiazépines : convulsions chez
l'enfant.)Dans le cas des morphiniques, on donne de petites doses
d'opiaces a l'enfant pour éviter le sevrage.

Notion de risque
Le risque naturel
C'est le risque de malformation dans la population générale. Il est de 2% de malformations majeures.

Par exemple, si une femme enceinte prend du
paracétamol, on peut lui dire qu'il n'y a pas d'augmentation du risque
malformatif par rapport au risque naturel mais on ne peut pas lui
assurer que le bébé sera normal (car il y a toujours le risque naturel).

La maladie
Il existe un risque lié à la maladie
elle-même. Il faut donner le traitement adéquat a la mère car une
maladie non traitée ou mal traitée peut être plus grave pour le bébé :
c'est le cas de l'épilepsie ou des infections.

Il faut vérifier la validité

du traitement (par exemple si la mère aux jambes lourdes, ne sert rien
de la traiter car les traitements ne servent à rien), il faut choisir
un médicament ayant fait la preuve de son efficacité, et il faut
choisir un médicament avec un seul principe actif.

Le médicament
Il peut être tératogène c'est-a-dire augmenter
le risque malformatif. Le médicament le plus tératogène connu est la
thalidomide, il augmente de30 a 35% le risque malformatif.

Mais il y a aussi beaucoup de chances que le bébé n'ait rien et il faut le dire à la maman.

Par exemple, si une femme prend du Clomifène^DCI, Clomid® (médicament pour stimuler l'ovulation) mais qu'elle ne sait pas qu'elle est enceinte. Ce médicament augmente les risques d'anomalies du tube neural. Mais il faut lui dire qu'il est probable que le bébé n'ait rien.

Différence entre période d'exposition et période de risque
La période d'exposition est le temps pendant
lequel le médicament est présent dans l'organisme elle correspond à la
période de prise a laquelle on ajoute 7 demi-vies (temps au bout
duquel-99 % du produit est éliminé)

Pour I'isotrétinoïne^DCI, Roaccutane®, le temps d'exposition est d'un mois.

Extrapolation
Il est dangereux d'extrapoler les données
animales à l'homme. Les corticoïdes sont nocifs pour le rat mais pas
pour l'homme alors que la thalidomide est nocif pour l'homme mais pas pour le rat.

Il ne faut pas extrapoler d'une molécule à l'autre dans une même classe.

Quand un médicament est mis sur le marché, il

subit des expériences précliniques sur la reproduction chez l'animal
mais.pas.chez l'homme. Donc tout nouveau médicament est interdit chez
la femme enceinte (a ce moment-lit on n'aurait pas de données chez la
femme enceinte)

On a des données par nécessité de traiter non

par hasard. A ce moment-la le centre de ce renseignement fait un suivi
de grossesse c'est-a-dire qu'il demande l'état du bébé à la
naissance.et il constitue une base de données.

Dans certains pays. Il y a suivi de la femme enceinte et de l'état du bébé a la naissance.

Sur le marché, il existe des médicaments tellement anciens, qu'ils n'ont pas suivi les expériences de la reproduction.

Pour les nouveaux médicaments, on peut dire

qu'il n'y a pas d'exemple de médicaments non tératogènes sur l'animal
mais tératogène chez l'homme.

Notion de période de risque
Exposition avant fécondation
Si il ya anomalie des gamètes, il ya une baisse de fertilité Mais on n'a pas mis en évidence de malformation sur la descendance.

Exposition entre J0et J12 : stade de l'œuf indifférencié

Si il y a des anomalies, soit l'œuf se répare et continu sa formation, soit il y a un avortement spontané qui passe inaperçu. C'est la loi du tout au rien.

Exposition entre J 12 et J 60 : période d'organogenèse
On superpose la période d'exposition et la
période de la grossesse pour savoir quel organe va être touché. Les
malformations sont visibles à la naissance.

Exposition entre J60 et un mois avant l'accouchement : maturation et croissance
Les malformations ne sont pas. visibles à la
naissance mais mis en évidence des années après. C'est l'exemple du
DISTILBENE ou on observe des cancers du vagin et des stérilités chez les filles des mères qui avaient pris ce médicament.

Un mois avant l'accouchement toxicité néonatale

.toxicité néonatale.

.syndrome de sevrage.

.toxicité-directe pour l'organe en place.

Exemple : avec les AINS (aspirine), ils sont contre-indiqués a partir du 6^ème mois de grossesse car il y. a un risque de-mort in-utero par hypertension
pulmonaire car il y a fermeture prématurée du canal artériel. Il faut
faire d'autant plus de prévention car ils sont en vente libre.

En conclusion, .il y a deux attitudes à avoir

la prudence avant de prescrire être rassurant après que le médicament
ait été utilisé.

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