De la chimie à la thérapie génique : la révolution des bioth

De la chimie à la thérapie génique : la révolution des biothérapies

Le XXème siècle a été celui de la chimie triomphante. Inauguré avec la découverte de l'aspirine, il s'est achevé avec pléthore de molécules thérapeutiques plus innovantes les unes que les autres. Le nouveau millénaire inaugure quant à lui une nouvelle ère, celle des biothérapies. Avant l'arrivée des thérapies géniques, qui pourraient révolutionner le traitement de bon nombre de maladies.
En moins d'un siècle, les médicaments issus de la chimie ont fait place aux biothérapies issues du vivant. Ces thérapies ciblées ont notamment permis de "chroniciser" les cancers. Mais elles devraient dans un avenir relativement proche faire place à de nouvelles approches thérapeutiques, les thérapies géniques.

Une avancée dans la compréhension du fonctionnement des cellules

Les progrès réalisés depuis 30 ans dans le domaine thérapeutique sont essentiellement le fruit d'une avancée remarquable dans la compréhension des mécanismes régissant le fonctionnement des cellules. On connaît désormais les enzymes et les protéines qui participent à la réplication des cellules, et on a compris pourquoi certaines cellules expriment certains facteurs et pas d'autres, explique le Pr Jean-Pierre Reynier, chef de service du laboratoire de pharmacie galénique industrielle et cosmétologie de Marseille, chef du service central de la pharmacie et du médicament de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille.

Depuis les années 1980, ces protéines étaient obtenues à partir du sang humain "mais l'affaire du sang contaminé a changé la donne". La crise de la vache folle et le scandale de l'hormone de croissance ont également amené les industriels à réfléchir à une approche différente, plus sûre, éliminant tout risque viral ou d'infection par le prion. La production de telles protéines par la chimie étant beaucoup trop complexe, les chercheurs ont décidé d'utiliser des organismes vivants pour faire fabriquer la protéine voulue, appelés micro-organismes "recombinants". Le concept des biothérapies était né. La première protéine ainsi créée fut l'insuline.

Les biothérapies ont modifié l'issue de certains cancers

L'intérêt des thérapies ciblées a particulièrement pris sens en cancérologie, avec l'avènement du Glivec ® et de l'Herceptin ®, qui ont révolutionné le traitement des leucémies myéloïdes chroniques d'une part, et du cancer du sein d'autre part. Jusqu'alors l'un des plus meurtriers, le cancer du sein est aujourd'hui au contraire le cancer qui offre le meilleur pronostic, rappelle le Pr Reynier.

Le concept s'est ensuite étendu à la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques comme la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis… qui reposent toutes sur le même principe : ces maladies sont dues au dysfonctionnement d'une protéine ou d'une enzyme que l'on a identifiée. Les premières biothérapies utilisées ont ciblé le TNF alpha mais depuis, d'autres cibles, notamment les interleukines, ont été identifiées et d'autres biothérapies ont vu le jour, souligne le Pr Reynier.

Les anticorps monoclonaux devraient s'étendre progressivement à d'autres maladies. Des travaux sont déjà bien avancés dans l'ostéoporose, où ils agissent au niveau des protéines intervenant dans la destruction des cellules osseuses, ainsi que dans l'arthrose, où ils s'attaquent aux protéines impliquées dans la dégénérescence du cartilage, poursuit le spécialiste. En revanche, ajoute-t-il, il n'existe aucune piste en cours de développement dans les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, etc.). Aussi révolutionnaires soient-elles, ces avancées ne sont cependant pas dénuées de risques. "Quand l'organisme fabrique une protéine, elle ne la fabrique pas que dans un but ; et si on bloque son fonctionnement, on peut probablement induire, à terme, d'autres pathologies", met en garde le Pr Reynier. Pour des maladies comme l'ostéoporose, il faudra que le rapport bénéfice/risque soit très important et qu'il soit supporté par des patients ne répondant à aucun autre traitement. Même chose pour le psoriasis, pour lequel les anticorps monoclonaux ne sont indiqués que dans les formes graves. "Pour le cancer en revanche, on se pose moins la question, car il n'y a pas d'alternative. C'est ainsi que l'on utilise l'Avastin ® pour traiter le glioblastome, hors AMM mais avec le consentement des autorités sanitaires et uniquement dans les CHU et Centres de lutte contre le cancer", précise le spécialiste.

Une élaboration très complexe… et onéreuse !

Très complexe, l'élaboration de ces traitements est extrêmement onéreuse. A l'année, un traitement par biothérapie peut s'élever à 20 000-30 000 €, mais il arrive qu'il atteigne 200 000 € pour des maladies orphelines. Quand on sait que les nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment dans le cancer, consistent à associer plusieurs biothérapies, on comprend le casse-tête économique lié à leur démocratisation. Théoriquement, ces coûts peuvent toutefois baisser avec le développement de copies, appelées biosimilaires. "Il s'agit de produits dont l'activité thérapeutique a été démontrée, dont la sécurité a été validée, mais qui ne sont pas substituables à la différence des génériques, explique le Pr Reynier. Les protéines ne sont pas des médicaments dans le sens où même si la composition en acides aminés est exacte, leur séquence (ordre des acides aminés) ou leur structure spatiale n'est pas forcément la bonne. Dans ce cas, on ne peut pas prendre le risque de substituer une biothérapie par un biosimilaire, sauf chez des patients naïfs pour lesquels les biothérapies constituent une alternative efficace aux biosimilaires en cas d'échec de ces derniers". Outre l'intérêt thérapeutique, le spécialiste y voit un intérêt financier, la création d'un marché concurrent favorisant la baisse des prix.

La prochaine étape thérapeutique sera l'avènement de la thérapie génique, prédit le Pr Reynier. La route est encore longue cependant, puisque sur les quelque 8 000 études lancées depuis les années 1990, seules 25 ou 30 sont parvenues en phase 3. Et pour le spécialiste, "les coûts vont être tellement élevés, que les laboratoires devront se regrouper pour les supporter".

Les biothérapies regroupent :

- des hormones comme l'insuline et l'hormone de croissance,
- des facteurs sanguins de coagulation (indiqués dans le traitement de l'hémophilie),
- l'interféron (cancers, hépatites),
- des facteurs de croissance (l'érythropoïétine, plus connue sous son acronyme EPO, destinée à stimuler la fabrication d'hématies, ou son homologue le granocyte, stimulant la fabrication de globules blancs),
- des enzymes (principalement utilisées pour le traitement des maladies génétiques orphelines dues à un déficit enzymatique,
- des inhibiteurs d'enzymes,
- des anticorps monoclonaux, ayant pour cible spécifique une protéine intervenant dans le mécanisme pathologique de la maladie (utilisés avec succès dans certains cancers et maladies chroniques).

Amélie Pelletier, le 22 novembre 2010.

Sources :

Rencontres autour des biothérapies, organisées le 20 octobre 2010 par le laboratoire Pfizer.