De l’immunité innée à l’immunité adaptative & Complexe majeu

En effet l’immunité adaptative et plus spécifiquement les lymphocytes doivent être activés par les cellules présentatrices d’antigènes qui ne sont autres que certains des phagocytes jouant un rôle dans l’immunité innée : macrophages, cellules dendritiques… On peut donc dire que l’immunité innée est à l’origine de l’activation de l’immunité adaptative, nous verrons comment.

I) Mises en place des cellules immunitaires

II) Réaction immunitaire innée et CPAG

III) Migration des cellules dendritiques

IV) Les complexes majeurs d’histocompatibilité

1) Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I)

a) Caractéristiques
b) Structure des molécules du CMH-I
c) Formation du complexe et mécanisme d’action

2) Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II)

a) Caractéristiques
b) Structure des molécules du CMH-II
c) Formation du complexe et mécanisme d’action

3) Les molécules CD1

I) Mise en place des cellules immunitaires

Comme nous l’avons vu dans les postes précédents, les cellules immunitaires sont caractérisées par des lieus de synthèse, de différenciation et de résidence bien spécifique :

- Les lymphocytes T et les lymphocytes B résideront de manière plus caractéristique au niveau des organes lymphoïdes secondaires.

- Les cellules phagocytaires quant à elle seront localisées plus sélectivement au niveau des tissus conjonctifs et du sang.

Mais chacun d’entre elles, sortant plus ou moins matures de la moelle ou du thymus, seront transporter par le sang et devront ainsi traverser l’endothélium des vaisseaux présent au niveau de l’organe cible : endothélium « classique » au niveau de la majorité des tissus de l’organisme et des veinules endothéliales hautes (HEV) au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Ce mécanisme s’appelle la diapédèse .

II) Réaction immunitaire innée et CPAG

Les agents responsables de l’activation de la réponse immunitaire innée sont les virus, les bactéries, les champignons, les parasites et certains éléments du soi… Ils sont reconnus spécifiquement par les cellules du système immunitaire par une interaction entre les récepteurs de l’agent pathogène PAMP et les récepteurs du soi PRR.

Les cellules rentrant en jeux dans ces interactions sont les phagocytes qui prennent en compte les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les polynucléaires (ou granulocytes), qui sont caractérisés par une expression plus importante des PRR membranaires (ou endocytique). Certaines de ces cellules sont capables de jouer le rôle de cellule présentatrice d’antigène (CPAG) : les macrophages et les cellules dendritiques ; mais parmi ce type de cellules on compte également les lymphocytes B.

III) Migration des cellules dendritiques

Les cellules dendritiques jouent un rôle particulier dans l’activation de l’immunité adaptative, bien que cette activation soit également possible par les autres cellules présentatrices d’antigènes. En effet ces cellules possèdent une forte capacité de migration, indispensable à l’activation des lymphocytes présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires ; les macrophages activant les lymphocytes sont des cellules déjà présentes au niveau des organes cibles.

Les cellules dendritiques sont donc recrutées au niveau des sites inflammatoire par des cytokines produites par les macrophages et les cellules résidentes. Elles vont arriver sous forme immature dans laquelle elles pourront phagocyter l’agent pathogène et libérer des cytokines inflammatoires. Elles vont ensuite quitter le site d’infection et entamer leur migration vers les organes lymphoïdes secondaires. Durant cette migration elles vont acquérir leur maturité (expression des molécules du CMH-II et de la protéine de costimulation B7).

Une fois leur maturité acquise elles ne pourront plus phagocyter, mais elles vont exprimer à leur surface des PAMP (épitope antigénique) qui seront associés à des molécules de CMH-II. Les cellules dendritiques vont ensuite passer dans les organes lymphoïdes cibles par diapédèse au niveau des veinules endothéliales hautes. Ces complexes, fragment Ag–CMH vont alors pouvoir activer les lymphocytes T.

IV) Les complexes majeurs d’histocompatibilités:

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) est une région du génome dont les gènes codent pour les molécules d’histocompatibilité qui sont présentent à la surface de cellules présentatrices d’antigène et qui assurent la présentation des antigènes aux lymphocytes T afin de les activer. Certains des gènes faisant partie du CMH n’ont pas de fonction de présentation de l’antigène mais codent pour d’autres molécules jouant un rôle dans les défenses immunitaires. Tous ces gènes du CMH sont présents sous une forme poly-allélique à expression codominante.

Le complexe majeur d’histocompatibilité humain est appelé le système HLA qui est présent au niveau du bras court du chromosome 6. Ces gènes sont extrêmement polymorphique au sein de l’espèce humaine et ceci d’autant plus que chaque individu possède un haplotype (combinaison de gènes) de la mère et un haplotype du père.

Les gènes du CMH sont répartis en trois classes :

- Les gènes de classe 1 codent pour les molécules de classes 1 du CMH. Les plus importants sont les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C qui codent pour les molécules du même nom. Les molécules de classes I du CMH permettent la présentation du peptide antigénique aux lymphocytes T CD8.

- Les gènes de classe 2 codent pour les molécules de classes 2 du CMH. Les plus importantes sont les gènes HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR qui codent pour les molécules du même nom. Les molécules de classes II du CMH permettent la présentation du peptide antigénique aux lymphocytes T CD4.

- Les gènes de classe 3 codent pour des molécules n’intervenant pas dans la présentation de l’antigène.

Attention, il est important de préciser que les molécules du CMH de classe I et de classe II ne présentent que des peptides et donc des molécules de nature protéique ; certains polysaccharides peuvent tout de même être présentés.

L’interaction entre le peptide et le CMH est extrêmement peu spécifique, permettant aux molécules du CMH de présenter des milliers de peptides différents. Un peptide peut se fixer sur des molécules différentes, on parle de reconnaissance dégénérée.

1) Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I):

a) Caractéristiques

Les molécules du CMH-I codées par ces gènes sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l’organisme (donc pas les globules rouges) à des taux variables (expression la plus importante au niveau des lymphocytes). Ces cellules ont pour fonction de présenter les molécules d’Ag à une série de lymphocyte T, les LT-CD8 qui deviendront des LT cytotoxiques.

Chaque individus possèdent sur ces cellules nucléées 6 types de molécules de classe 1 du CMH (deux molécules HLA-A, deux molécules HLA-B et deux molécules HLA-C) mais exprimés plusieurs milliers de fois. Comme dit précédemment chaque individu possède un haplotype de la mère et un haplotype du père, mais dans chacun de ces haplotypes certains des gènes peuvent être identiques, autrement dit un individu peut posséder deux gènes HLA-A identiques (idem pour HLA-B et HLA-C). Chacun d’entre nous possèdent ainsi 6 types de molécules de classe 1 du CMH différentes au plus et 3 types de molécules au moins.

b) Structure des molécules du CMH-I:

Ces molécules de classe 1 sont composées de deux chaînes polypeptidiques α et β, qui présentent toutes deux des domaines « immunoglobuline-like » et qui sont associées de manière non covalente :

- La chaîne α (ou chaîne lourde) est codée par les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C. Elle est polymorphique et donc varie suivant les 6 gènes que l’individu possède. Elles présentent trois domaines « immunoglobuline-like » : α1, α2 et α3.

- La chaîne β (ou chaîne légère) qui est non-polymorphique, autrement dit elle est la même pour tout le monde. Elle est codée par un autre gène non présent dans le CMH et assure un maintient de la conformation. Cette chaîne est dite β2-microglobuline et possède un domaine « immunoglobuline-like » : β2m.

Les molécules du CMH-I sont constituées de 4 parties caractéristiques :

- La région de liaison au peptide antigénique ou région PBR (pour Peptide Binding Region) est formée par les domaines α1 et α2 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique.

- La région immunoglobuline-like est formée par les domaines β2m et α3 et est la région qui fixe le CD8.

- La région transmembranaire qui est unique, la chaîne β2m ne présentant pas de segment transmembranaire.

- La région intra-cytoplasmique qui également unique pour les mêmes raisons que pour la région transmembranaire.

c) Formation du complexe et mécanismes d’action

Les molécules du CMH-I vont présenter les peptides antigéniques produits dans la cellule, correspondant soit aux antigènes du soi (protéines tumorales), soit aux antigènes provenant de virus mais synthétisé par la cellule. Autrement dit, on considère ici des peptides endogènes provenant du cytoplasme. Les molécules antigéniques vont être dégradées par le protéasome en peptides de taille bien définit (9 acides aminés).

La chaîne lourde α et la chaîne légère β vont être synthétisées de manière indépendante dans le réticulum endoplasmique de la cellule nuclée. Le complexe formé de la chaîne α et de la chaîne β2- microglobuline nécessitera une association avec des protéines chaperonnes qui serviront à maintenir la conformation ; parmi elles on compte la calréticuline, la calnexine et la tapasine.

Ce complexe protéine s’associera ensuite à deux molécules présentes dans la membrane du réticulum et qui y forment un transporteur, ce sont les molécules TAP-1 et TAP-2. Ce canal permettra le passage de peptides antigéniques formés dans le cytoplasme lors de la digestion préalable par le protéasome. Une fois dans la lumière du réticulum un peptide antigénique se fixera dans la région de liaison au peptide antigénique, les protéines chaperonnes se détacheront du complexe qui pourra ainsi migrer vers la membrane plasmique via l’appareil de Golgi.

2) Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II):

a) Caractéristique:

Les molécules du CMH II codées par ces gènes sont présentes sur un nombre de cellules beaucoup plus restreint : les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les cellules épithéliales du thymus. On appelle ces cellules les cellules présentatrices d’antigènes (ou CPAG) qui ont pour fonction de présenter les molécules d’Ag à une série de lymphocytes T, les LT-CD4 qui deviendront des LT helpers (ou LT auxiliaire).

Comme dit précédemment les gènes de classe 2 les plus important sont les gènes HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. En générale chaque individu possède au maximum 6 molécules du CMH de classe 2 différentes, mais parfois on observe la présence d’un gène HLA-DR supplémentaire, de cette manière certaines personnes ont 2, 3 ou 4 gènes HLA-DR et possèdent ainsi 6, 7 ou 8 molécules du CMH-2 au maximum et 3 au minimum.

b) Structure des molécules du CMH II:

Ces molécules de classe 2 sont également composées de deux chaînes polypeptidiques α et β, qui présentent toutes deux des domaines « immunoglobuline-like », qui sont associées de manière non covalente et qui sont cette fois-ci codées toutes les deux par le CMH :

- La chaîne α présente deux domaines « immunoglobuline-like » : α1 et α2.
- La chaîne β présente deux domaines « immunoglobuline-like » : β1 et β2.

Les molécules du CMH-II sont constituées de 4 parties caractéristiques :

- La région de liaison au peptide antigénique ou région PBR (pour Peptide Binding Region) est formée par les domaines α1 et β1 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique.

- La région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région qui fixe le CD4.

- La région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne α et l’autre de la chaîne β.

- La région intra-cytoplasmique est également constituée de deux segments pour les même raisons que la région transmembranaire.

c) Formation du complexe et mécanismes d’action:

Les molécules du CMH-II vont présenter les peptides antigéniques produits à l’extérieur de la cellule, correspondant soit à des agents pathogènes soit à des corps apoptotiques. Autrement dit, on considère ici des peptides exogènes provenant du milieu extracellulaire et internalysés par endocytose. L’antigène sera cette fois-ci dégradé par le système endo-lysosomal en peptide de taille variable (entre 12 et 25 acides aminés).

La chaîne α et la chaîne β vont être synthétisées de manière indépendante dans le réticulum endoplasmique de la cellule présentatrice d’antigène et vont former un complexe avec la chaîne invariante. Cette chaîne invariante possède un segment transmembranaire et un fragment appelé fragment CLIP qui s’associera avec la région de liaison au peptide antigénique. Dès lors que le ce complexe est formé, il migrera vers l’appareil de Golgi qui formera une vésicule endocytique caractéristique, la vésicule de classe II (CIIV). Cette vésicule sera responsable de la dégradation de la chaîne invariante par des cathepsines, mais sans dégrader le fragment CLIP qui bloquera alors la cavité.

Au niveau de ces vésicules de classe II se trouvent d’autres molécules jouant un rôle indispensable dans l’expression des molécules du CMH-II à la membrane plasmique, ce sont les protéines HLA-DM. En effet elle permet le remplacement du fragment CLIP par un fragment antigénique. La structure en cavité ouverte des molécules du CMH-II permet une certaine variabilité dans la taille du peptide qui s’y associera. Une fois le peptide chargé, le complexe sera envoyé à la membrane plasmique des phagocytes, monocytes, cellules dendritiques …).

3) Les molécules CD1:

A côté des molécules de CMH1 et 2, il existe d’autres molécules ayant la capacité de présenter des antigènes, ce sont les molécules CD1.

Ces molécules sont structurellement proches des molécules de classe 1 du CMH mais elles sont invariantes, bien qu’il en existe plusieurs isotypes. Elles ont la caractéristique de présenter des lipides et des glycolipides qui seront reconnu par le TCR présenté par les cellules NKT et les lymphocytes présentant un TCR-γδ.
Parmi les lipides reconnus on compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de l’interaction avec des bactéries.