Les Neuroleptiques

Les Neuroleptiques


Définition des neuroleptiques :

• Définition :

• 1 - produisent un état d'indifférence psychomotrice.
• 2 - diminuent l'agressivité, l'agitation, l'excitation.
• 3 - réduisent les psychoses aigües et chroniques
• 4 - ont des effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs
• 5 - ont une action sous-corticale prédominante

 Chez le malade psychotique, ils ont trois effets principaux :
• un effet sédatif ou antimaniaque qui se traduit par la somnolence, la passivité, une baisse de la vigilance, de l'agressivité et de l'angoisse, parfois une accentuation de l'état dépressif
• un effet anti-délirant : diminution des hallucinations, du délire
• un effet activateur appelé aussi incisif, désinhibiteur ou anti-autistique. Cet effet anti-autistique, associé à l'atténuation ou à la disparition du délire, améliore le contact du malade avec la réalité.

 Chez l'animal, les neuroleptiques provoquent :

• sédation, diminution de la motilité
• à doses élevées, catalepsie, c'est-à-dire le maintien d'attitudes inhabituelles initiées par l'expérimentateur






Définition de la psychose :


La psychose est un état mental caractérisé par la perte de contact avec la réalité. Le malade décrit d’anomalies de perception, de pensée et d’idées.

Psychophysiologie :

Les effets de la dopamine sur le système nerveux central sont complexes ,toutefois un certain nombre de données anatomiques, biologiques et physiopathologiques sont utiles à la compréhension générale du mode d'action des médicaments interagissant avec le système dopaminergique.

 Sur le plan biologique, les récepteurs dopaminergiques, qui peuvent être pré-synaptiques et post-synaptiques, sont le plus souvent divisés en cinq types D1, D2, D3, D4 et D5. Le récepteur D5 a des similitudes avec le récepteur D1 et les récepteurs D3 et D4 avec le récepteur D2.

L'activation des récepteurs D1 entraîne une stimulation de l'adénylcyclase et l'augmentation de l'AMP cyclique. L'activation des récepteurs D2 inhibe l'adénylcyclase et activerait la phospholipase C. Mais il est encore difficile d'attribuer des fonctions précises à chacun de ces types de récepteurs qui pourraient, en outre, comme les récepteurs D4, présenter des différences polymorphiques en fonction des individus, c'est-à-dire se subdiviser en sous-groupes.

 L'existence de tel ou tel sous-groupe pourrait être liée à une susceptibilité particulière pour certaines maladies, comme les psychoses, et à l'effet de certains médicaments.








 Sur le plan physiopathologique, on connaît, au moins partiellement, les conséquences d'une déficience ou d'un excès de dopamine. La déficience en dopamine par l'altération des neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux est responsable des tremblements, de l'akinésie et de la rigidité que l'on observe dans la maladie de Parkinson. Ces symptômes résultent au moins partiellement d'une activité des neurones cholinergiques devenue excessive en raison de la déficience en dopamine .

 Inversement, un hyperfonctionnement du système dopaminergique limbique semble responsable d'au moins un certain nombre de symptômes observés au cours des psychoses et l'administration de neuroleptiques, c'est-à-dire d'antagonistes dopaminergiques de type D2 et D4, les atténue.

 Il y aurait chez certains schizophrènes une hypo-activité de type D1 et une hyperactivité de type D2. Il existe des récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques qui, lorsqu'ils sont stimulés par la dopamine, inhibent sa propre libération.

 Sur le plan endocrinien, l'effet majeur de la dopamine est l'inhibition de la sécrétion de prolactine par stimulation des récepteurs D2. La dopamine augmente la sécrétion de l'hormone de croissance, sauf chez les acromégalies.

 Les neuroleptiques peuvent être classés selon différents critères, leur structure chimique, leurs propriétés antipsychotiques à prédominance sédative, désinhibiteur ou atypique, leur durée d'action, leur présentation.


NL de première génération:
 phénothiazines (ex lévomépromazine)
 thioxanthènes (ex flupentixol)
 butyrophénones (ex halopéridol)
 benzamides (ex sulpiride)
 NL de seconde génération:
 dibenzodiazépines (clozapine, olanzapine et quétiapine)
 benzisoxazoles (rispéridone et sertindole)
 quinolinones (aripiprazole)

 Le premier neuroleptique,
 la chlorpromazine, du groupe des phénothiazines, a été découvert en France en 1952. L'halopéridol, premier neuroleptique du groupe des butyrophénones, a été découvert en Belgique en 1958, et la première benzamide , le sulpiride, découverte en France en 1965.

Tableau01: les principaux neuroleptiques phénothiaziniques

Chlorpromazine
LARGACTIL

Cyamémazine
TERCIAN
Fluphénazine
MODITEN

Lévomépromazine
NOZINAN

Propériciazine
NEULEPTIL

Pipotiazine
PIPORTIL

Thioridazine MELLERIL (en arrêt de commercialisation


Neuroleptiques incisifs :

Neuroleptiques anti productifs :

- efficaces surtout sur les hallucinations et les délires
- effets indésirables surtout de type neurologique
- exemples : Halopéridol (HALDOL)
Pipotiazine (PIPORTIL)
Fluphénazine (MODITEN)

Neuroleptiques désinhibiteurs:

- efficaces, à faible dose, sur les symptômes déficitaires
- exemples : Sulpiride (DOGMATIL)
Amisulpride (SOLIAN)
Pipotiazine (PIPORTIL)

Neuroleptiques atypiques :

les chercheurs ont donné le nom de neuroleptiques atypiques à quelques médicaments comme la clozapine, la loxapine, la carpipramine et la rispéridone, l'olanzapine ainsi qu'au sulpiride, et à l'amisulpride parce qu'ils améliorent certaines psychoses résistantes aux autres neuroleptiques ou donnent moins d'effets indésirables extrapyramidaux.

 La clozapine, connue depuis 1965, est un antagoniste dopaminergique qui a une grande affinité pour les récepteurs de type D4. C'est aussi un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2, un atropinique et un adrénolytique a1. Cette dernière propriété explique peut-être son effet sédatif. Elle améliore certaines psychoses résistantes à d'autres neuroleptiques. Elle entraîne peu d'effets indésirables extrapyramidaux et peu d'élévation de la prolactine mais elle provoque des agranulocytoses chez 0,5 à 1% des malades traités. A faible dose la clozapine a réduit les manifestations psychotiques telles que hallucinations, délire de persécution apparaissant chez certains parkinsoniens traités par des dopaminomimétiques.

 L'olanzapine et la rispéridone sont des antipsychotiques plus récents dont les propriétés se rapprochent de celles de la clozapine. La loxapine est un antagoniste dopaminergique de type D1, D2, D3 et un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2

 Le sulpiride et l'amisulpride sont un peu à part : ils inhibent préférentiellement les récepteurs D2 et D3 à localisation surtout limbique et n'ont pas d'effet sérotoninergique : à dose faible ils inhibent les récepteurs pré-synaptiques, ce qui augmente la libération de dopamine et à dose élevée les récepteurs post-synaptiques. Ils réduisent les manifestations psychotiques de type négatif.

CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES :

 Bonne résorption per os (70 à 90%), mais pour certains NL, biodisponibilité réduite du fait d'un effet de 1er passage hépatique important (seulement 30 à 40% des doses de chlorpromazine(CPZ) et 65% de celles d'halopéridol atteignent la circulation systémique sous forme inchangée)
 Après injection intra-musculaire en solution aqueuse, résorption complète en 3 h
 Fixation aux protéines plasmatiques élevée ( > 90%)
 Passage de la BHE

 Les NL font partie des médicaments à concentration tissulaire
• Excrétion dans le lait maternel
• Métabolisme hépatique prédominant ; certains NL ont de nombreux métabolites parmi lesquels plusieurs sont pharmacologiquement actifs (CPZ, thioridazine).
• La demi-vie plasmatique de la plupart des NL est de 15 h à 30 h.

MECANISME D'ACTION DES NEUROLEPTIQUES :

Mécanisme d'action proprement dit à faible dose :
- Certains NL bloqueraient uniquement les récepteurs pré-synaptiques D2, entraînant une augmentation de la transmission DAergique.
- Cette action serait responsable de l'activité désinhibitrice (à faible dose) de certains NL efficaces dans les formes déficitaires des psychoses schizophréniques (ex : pipotiazine, PIPORTIL)


À forte dose :
- Les NL bloqueraient les récepteurs DAergiques D2 pré- et post-synaptiques. Cette diminution de la transmission DAergique (malgré l'augmentation du turn-over de la DA qui l'accompagne) serait à la base de leur efficacité dans les symptômes productifs des psychoses.
- Toutefois, la mauvaise corrélation entre effets cliniques et concentrations plasmatiques fait que les fourchettes posologiques sont très larges dans une même indication chez des malades différents.

 Action des NL sur les différentes voies Daergiques :

 système nigro-striatal :
- Ce système est impliqué dans le contrôle de la motricité involontaire. Le blocage Daergique entraîne une augmentation relative de l'influence cholinergique au niveau du striatum. Cette augmentation est responsable de la symptomatologie extra-pyramidale, effet indésirable qui nécessite parfois la prescription d'un médicament correcteur anti-cholinergique.
- Par contre, l'action anti-cholinergique puissante de certains NL explique en partie le peu de phénomènes extra-pyramidaux secondaires à ces à ces molécules.

 système méso-cortico-limbique :
L'action antipsychotique des NL paraît liée à la diminution de la transmission DAergique mésolimbique, alors que l'action antidéficitaire pourrait être due à une augmentation de la transmission méso-corticale.

INDICATIONS DES NEUROLEPTIQUES :

Les NL se présentent sous forme de comprimés, de gouttes, ou encore d'ampoules destinées à l'injection intramusculaire ou intraveineuse.
1) en psychiatrie
 Psychoses aiguës :
 accès maniaques (en association avec le lithium lors de la survenue d'accès maniaques dans la psychose maniaco-dépresssive). L’olanzapine (ZYPREXA) a obtenu fin 2002 une extension d’AMM dans cette indication.
 bouffées délirantes
 accidents confuso-oniriques d'origine toxique (par exemple après prise de psychodysleptiques).
 Psychoses chroniques :
 schizophrénie
 délires chroniques non schizophréniques (psychose hallucinatoire chronique)
2) en neurologie
Mouvements choréiques (chorée de Huntington) : halopéridol (HALDOL), tiapride (TIAPRIDAL).
3) en médecine générale
 Alcoolisme :
 troubles du comportement (ivresse aiguë)
 pré-delirium et delirium (indication majeure du tiapride TIAPRIDAL).
 Vomissements et hoquets durables : indication exceptionnelle de certains NL (Le
métoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) et la métopimazine (VOGALENE) sont utilisés dans cette indication ; ce sont des antagonistes DAergiques sans être de vrais NL).
 Manifestations émotionnelles et psychomotrices de la sénilité.
 Syndromes hyperalgiques en particulier cancéreux et douleurs rebelles = association d'analgésiques classiques avec des NL tels la lévomépromazine (NOZINAN).
 Bouffées vasomotrices de la ménopause : véralipride (AGREAL).
 Insomnies rebelles : NL sédatifs à faible doses.
4) en anesthésiologie
 Neuroleptanalgésie : les NL rentrent dans la composition de "cocktails" en particulier avec les analgésiques morphiniques.
 Remarque : Dans les indications non psychiatriques, la prudence est de règle ; il faut toujours garder à l'esprit l'importance des effets indésirables.

EFFETS INDESIRABLES DES NEUROLEPTIQUES :

1) effets indésirables psychiques
- Indifférence émotionnelle, généralement recherchée dans les périodes aiguës de la
schizophrénie paranoïde (signes productifs).
- Dépression.
- Etat confusionnel surtout chez les personnes âgées.
- Réactivation anxieuse.
3) effets indésirables neurovégétatifs
 Effets sympatholytiques :
Hypotension orthostatique : elle est surtout le fait des phénothiazines sédatives comme la
lévomépromazine. Cette hypotension apparaît précocément et s'atténue spontanément en
2 à 3 semaines. Elle peut être corrigée par la dihydro-ergotamine (DHE) ou l'heptaminol
(HEPT-A-MYL).
 Effets parasympatholytiques :
 hypo-sialorrhée avec sensation de bouche sèche : elle est due aux NL à activité anticholinergique mais aussi aux antidépresseurs ou/et aux correcteurs antiparkinsoniens éventuellement associés. Elle peut être corrigée par l'anétholtrithione (SULFARLEM 12,5 mg et SULFARLEM S 25). Recommander une bonne hygiène bucco-dentaire.
 tachycardie
 constipation.
 rétention urinaire.
 Effets cardiaques : la plupart des NL provoque un allongement de l’intervalle QT ("syndrome du QT long") qui peut être à l’origine de torsades de pointes, anomalies graves du rythme ventriculaire entraînant des syncopes, des convulsions, ou la mort, de plus, des myocardiopathies ont été décrites, surtout pour la clozapine (LEPONEX).
4) effets indésirables neuro-endocriniens et métaboliques
- Syndrome aménorrhée-galactorrhée, gynécomastie (hypertrophie des seins chez l'homme). Ces troubles sont une conséquence de l'hyperprolactinémie induite par le blocage des récepteurs dopaminergiques du système tubéro-infundibulaire.
- Risque d'importantes prises de poids : à contrôler uniquement par des mesures diététiques.
- Troubles sexuels : frigidité, troubles de l'éjaculation, impuissance, pas toujours imputables aux NL...
- Hypothermie (à 35°5) ou hyperthermie (37°5 à 38°4) : fréquentes mais à surveiller pour éliminer un syndrome malin.
5) autres troubles
 Propres aux phénothiazines :
 accidents cutanés (photo-allergie, érythème)
 somnolence
 accidents sanguins (rares : 1 cas sur 50 000): agranulocytose
 ictère cholostatique (1 cas sur 1000).
 Propres aux benzamides : peu de syndromes extrapyramidaux mais fréquence assez élevée du syndrome aménorrhée-galactorrhée et des prises de poids.
 Propres aux butyrophénones : pas de complications spécifiques. Ils ont, en outre, peu ou pas d'effets anticholinergiques.

CONTRE-INDICATIONS :

 Formelles :
 hypersensibilité à la molécule
 maladie de Parkinson (seulement pour les NL les plus incisifs)
 glaucome à angle fermé (seulement pour les NL à activité anti-cholinergique)
 adénome prostatique (idem)
 Relative :
 personnes âgées :Chez les personnes âgées, on préfère prescrire des NL sédatifs plutôt que des NL incisifs (qui produiraient une réponse exagérée avec des troubles confusionnels et pseudo-parkinsoniens).
Cependant les premiers exposent au risque d'hypotension orthostatique, d'où un maniement délicat.
 Des antécédents de syndrome malin posent un problème délicat. S'il est décidé de prescrire à nouveau un NL, il sera d'une autre classe thérapeutique et le traitement sera ré-institué en milieu hospitalier.

Merciiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii!!!!!!