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Les Neuroleptiques Mr TOUMI 2010

 :: campus :: cours :: 4eme année :: pharmacologie

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Les Neuroleptiques Mr TOUMI 2010 Empty Les Neuroleptiques Mr TOUMI 2010

Message par Hayet le Mar 16 Mar 2010 - 12:30

Les Neuroleptiques








Définition
des neuroleptiques :







Définition :






1 - produisent un état d'indifférence
psychomotrice.



2 - diminuent l'agressivité, l'agitation,
l'excitation.



3 - réduisent les psychoses aigües et chroniques



4 - ont des effets secondaires neurologiques et
neurovégétatifs



5 - ont une action sous-corticale prédominante





v
Chez le malade psychotique, ils ont trois effets
principaux :



un effet sédatif ou antimaniaque qui se traduit
par la somnolence, la passivité, une baisse de la vigilance, de l'agressivité
et de l'angoisse, parfois une accentuation de l'état dépressif



un effet anti-délirant : diminution des
hallucinations, du délire



un effet activateur appelé aussi incisif,
désinhibiteur ou anti-autistique. Cet effet anti-autistique, associé à
l'atténuation ou à la disparition du délire, améliore le contact du malade avec
la réalité.





v
Chez l'animal, les neuroleptiques provoquent :






sédation, diminution de la motilité



à doses élevées, catalepsie, c'est-à-dire le
maintien d'attitudes inhabituelles initiées par l'expérimentateur








































Définition
de la psychose :









La
psychose est un état mental caractérisé par la perte de contact avec la
réalité. Le malade décrit d’anomalies de perception, de pensée et d’idées.





Psychophysiologie :





Les
effets de la dopamine sur le système nerveux central sont complexes ,toutefois
un certain nombre de données anatomiques, biologiques et physiopathologiques
sont utiles à la compréhension générale du mode d'action des médicaments
interagissant avec le système dopaminergique.





v
Sur le plan biologique, les récepteurs
dopaminergiques, qui peuvent être pré-synaptiques et post-synaptiques, sont le
plus souvent divisés en cinq types D1, D2, D3, D4 et D5. Le récepteur D5 a des
similitudes avec le récepteur D1 et les récepteurs D3 et D4 avec le récepteur
D2.





L'activation
des récepteurs D1 entraîne une stimulation de l'adénylcyclase et l'augmentation
de l'AMP cyclique. L'activation des récepteurs D2 inhibe l'adénylcyclase et
activerait la phospholipase C. Mais il est encore difficile d'attribuer des
fonctions précises à chacun de ces types de récepteurs qui pourraient, en
outre, comme les récepteurs D4, présenter des différences polymorphiques en
fonction des individus, c'est-à-dire se subdiviser en sous-groupes.





v
L'existence de tel ou tel sous-groupe pourrait
être liée à une susceptibilité particulière pour certaines maladies, comme les
psychoses, et à l'effet de certains médicaments.




























v Sur le plan
physiopathologique, on connaît, au moins partiellement, les conséquences d'une
déficience ou d'un excès de dopamine. La déficience en dopamine par
l'altération des neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux est
responsable des tremblements, de l'akinésie et de la rigidité que l'on observe
dans la maladie de Parkinson. Ces symptômes résultent au moins partiellement
d'une activité des neurones cholinergiques devenue excessive en raison de la
déficience en dopamine .





v Inversement, un
hyperfonctionnement du système dopaminergique limbique semble responsable d'au
moins un certain nombre de symptômes observés au cours des psychoses et
l'administration de neuroleptiques, c'est-à-dire d'antagonistes dopaminergiques
de type D2 et D4, les atténue.





v Il y aurait chez
certains schizophrènes une hypo-activité de type D1 et une hyperactivité de
type D2. Il existe des récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques qui,
lorsqu'ils sont stimulés par la dopamine, inhibent sa propre libération.





v Sur le plan endocrinien, l'effet majeur de la
dopamine est l'inhibition de la sécrétion de prolactine par stimulation des
récepteurs D2. La dopamine augmente la sécrétion de l'hormone de croissance,
sauf chez les acromégalies.





v Les neuroleptiques peuvent
être classés selon différents critères, leur structure chimique, leurs
propriétés antipsychotiques à prédominance sédative, désinhibiteur ou atypique,
leur durée d'action, leur présentation.










NL de première génération:


ü phénothiazines
(ex lévomépromazine)


ü thioxanthènes
(ex flupentixol)


ü butyrophénones
(ex halopéridol)


ü benzamides
(ex sulpiride)


ü NL de
seconde génération:


ü dibenzodiazépines
(clozapine, olanzapine et quétiapine)


ü benzisoxazoles
(rispéridone et sertindole)


ü quinolinones
(aripiprazole)





ü
Le premier neuroleptique,


ü la chlorpromazine, du groupe des
phénothiazines, a été découvert en France en 1952. L'halopéridol, premier
neuroleptique du groupe des butyrophénones, a été découvert en Belgique en
1958, et la première benzamide , le sulpiride, découverte en France en 1965.





Tableau01: les principaux neuroleptiques
phénothiaziniques






Chlorpromazine



LARGACTIL



Cyamémazine



TERCIAN

Fluphénazine



MODITEN



Lévomépromazine



NOZINAN



Propériciazine



NEULEPTIL



Pipotiazine



PIPORTIL



Thioridazine

MELLERIL (en arrêt de
commercialisation








Neuroleptiques
incisifs :






Neuroleptiques anti productifs :





- efficaces surtout sur les hallucinations et les délires


- effets indésirables surtout de type neurologique


- exemples : Halopéridol (HALDOL)



Pipotiazine (PIPORTIL)



Fluphénazine (MODITEN)





Neuroleptiques désinhibiteurs:





- efficaces, à faible dose, sur les symptômes
déficitaires


- exemples : Sulpiride (DOGMATIL)



Amisulpride (SOLIAN)



Pipotiazine (PIPORTIL)





Neuroleptiques atypiques :





les chercheurs ont donné le nom de neuroleptiques
atypiques à quelques médicaments comme la clozapine, la loxapine, la
carpipramine et la rispéridone, l'olanzapine ainsi qu'au sulpiride, et à
l'amisulpride parce qu'ils améliorent certaines psychoses résistantes aux
autres neuroleptiques ou donnent moins d'effets indésirables extrapyramidaux.





ü
La clozapine, connue depuis 1965, est un
antagoniste dopaminergique qui a une grande affinité pour les récepteurs de
type D4. C'est aussi un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2, un
atropinique et un adrénolytique a1. Cette dernière propriété explique peut-être son
effet sédatif. Elle améliore certaines psychoses résistantes à d'autres
neuroleptiques. Elle entraîne peu d'effets indésirables extrapyramidaux et peu
d'élévation de la prolactine mais elle provoque des agranulocytoses chez 0,5 à
1% des malades traités. A faible dose la clozapine a réduit les manifestations
psychotiques telles que hallucinations, délire de persécution apparaissant chez
certains parkinsoniens traités par des dopaminomimétiques.





ü
L'olanzapine et la rispéridone sont des
antipsychotiques plus récents dont les propriétés se rapprochent de celles de
la clozapine. La loxapine est un antagoniste dopaminergique de type D1, D2, D3
et un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2





ü
Le sulpiride et l'amisulpride sont un peu à
part : ils inhibent préférentiellement les récepteurs D2 et D3 à
localisation surtout limbique et n'ont pas d'effet sérotoninergique : à
dose faible ils inhibent les récepteurs pré-synaptiques, ce qui augmente la
libération de dopamine et à dose élevée les récepteurs post-synaptiques. Ils
réduisent les manifestations psychotiques de type négatif.





CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES :





ü Bonne
résorption per os (70 à 90%), mais pour certains NL, biodisponibilité réduite
du fait d'un effet de 1er passage hépatique important (seulement 30 à 40% des
doses de chlorpromazine(CPZ) et 65% de celles d'halopéridol atteignent la
circulation systémique sous forme inchangée)


ü
Après injection intra-musculaire en solution aqueuse,
résorption complète en 3 h


ü
Fixation aux protéines plasmatiques élevée ( >
90%)


ü
Passage de la BHE





ü
Les NL font partie des médicaments à concentration
tissulaire



Excrétion dans le lait maternel



Métabolisme hépatique prédominant ; certains NL
ont de nombreux métabolites parmi lesquels plusieurs sont pharmacologiquement
actifs (CPZ, thioridazine).



La demi-vie plasmatique de la plupart des NL est
de 15 h à 30 h.





MECANISME D'ACTION DES NEUROLEPTIQUES :





Mécanisme d'action proprement
dit à faible dose :


- Certains NL bloqueraient uniquement les récepteurs
pré-synaptiques D2, entraînant une augmentation de la transmission DAergique.


- Cette action serait responsable de l'activité
désinhibitrice (à faible dose) de certains NL efficaces dans les formes déficitaires
des psychoses schizophréniques (ex : pipotiazine, PIPORTIL)








À forte dose :


- Les NL bloqueraient les récepteurs DAergiques D2 pré-
et post-synaptiques. Cette diminution de la transmission DAergique (malgré
l'augmentation du turn-over de la DA qui l'accompagne) serait à la base de leur
efficacité dans les symptômes productifs des psychoses.


- Toutefois, la mauvaise corrélation entre effets
cliniques et concentrations plasmatiques fait que les fourchettes posologiques
sont très larges dans une même indication chez des malades différents.





v Action
des NL sur les différentes voies Daergiques :






ü système
nigro-striatal :


- Ce système est impliqué dans le contrôle de la
motricité involontaire. Le blocage Daergique entraîne une augmentation relative
de l'influence cholinergique au niveau du striatum. Cette augmentation est
responsable de la symptomatologie extra-pyramidale, effet indésirable qui
nécessite parfois la prescription d'un médicament correcteur
anti-cholinergique.


- Par contre, l'action anti-cholinergique puissante de
certains NL explique en partie le peu de phénomènes extra-pyramidaux
secondaires à ces à ces molécules.





ü système
méso-cortico-limbique :


L'action
antipsychotique des NL paraît liée à la diminution de la transmission DAergique
mésolimbique, alors que l'action antidéficitaire pourrait être due à une
augmentation de la transmission méso-corticale.





INDICATIONS DES NEUROLEPTIQUES :





Les NL se présentent sous forme de comprimés, de gouttes,
ou encore d'ampoules destinées à l'injection intramusculaire ou intraveineuse.


1) en psychiatrie


q Psychoses aiguës :


§ accès maniaques (en association avec le
lithium lors de la survenue d'accès maniaques dans la psychose
maniaco-dépresssive). L’olanzapine (ZYPREXA) a obtenu fin 2002 une extension
d’AMM dans cette indication.


§ bouffées délirantes


§ accidents confuso-oniriques d'origine toxique
(parexemple après prise de psychodysleptiques).


§ Psychoses
chroniques :


§ schizophrénie


§ délires
chroniques non schizophréniques (psychose hallucinatoire chronique)


2)
en neurologie



Mouvements choréiques (chorée de Huntington)
: halopéridol (HALDOL), tiapride (TIAPRIDAL).


3)
en médecine générale



q Alcoolisme :


§ troubles du
comportement (ivresse aiguë)


§ pré-delirium
et delirium (indication majeure du tiapride TIAPRIDAL).


q Vomissements et hoquets durables : indication
exceptionnelle de certains NL (Le


métoclopramide
(PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) et la métopimazine (VOGALENE) sont utilisés dans
cette indication ; ce sont des antagonistes DAergiques sans être de vrais NL).


q Manifestations
émotionnelles et psychomotrices de la sénilité.


q Syndromes
hyperalgiques en particulier cancéreux et douleurs rebelles = association
d'analgésiques classiques avec des NL tels la lévomépromazine (NOZINAN).


q Bouffées
vasomotrices de la ménopause : véralipride (AGREAL).


q Insomnies
rebelles : NL sédatifs à faible doses.


4)
en anesthésiologie



q Neuroleptanalgésie : les NL rentrent dans la
composition de "cocktails" en particulier avec les analgésiques
morphiniques.


q Remarque :
Dans les indications non psychiatriques, la prudence est de règle ; il faut
toujours garder à l'esprit l'importance des effets indésirables.





EFFETS INDESIRABLES DES NEUROLEPTIQUES :





1) effets indésirables psychiques


- Indifférence émotionnelle, généralement recherchée dans
les périodes aiguës de la


schizophrénie paranoïde (signes productifs).


- Dépression.


- Etat confusionnel surtout chez les personnes âgées.


- Réactivation anxieuse.


3) effets indésirables neurovégétatifs


Ø Effets
sympatholytiques :


Hypotension orthostatique : elle est surtout le fait des
phénothiazines sédatives comme la


lévomépromazine. Cette hypotension apparaît précocément
et s'atténue spontanément en


2 à 3 semaines. Elle peut être corrigée par la
dihydro-ergotamine (DHE) ou l'heptaminol


(HEPT-A-MYL).


Ø Effets
parasympatholytiques :


§ hypo-sialorrhée avec sensation de bouche sèche
: elle est due aux NL à activité anticholinergique mais aussi aux
antidépresseurs ou/et aux correcteurs antiparkinsoniens éventuellement associés. Elle peut être
corrigée par l'anétholtrithione (SULFARLEM 12,5 mg et SULFARLEM S 25).
Recommander une bonne hygiène bucco-dentaire.


§ tachycardie


§ constipation.


§ rétention urinaire.


Ø Effets
cardiaques : la plupart des NL provoque un allongement de l’intervalle QT
("syndrome du QT long") qui peut être à l’origine de torsades de
pointes, anomalies graves du rythme ventriculaire entraînant des syncopes, des
convulsions, ou la mort, de plus, des myocardiopathies ont été décrites,
surtout pour la clozapine (LEPONEX).


4) effets indésirables neuro-endocriniens et
métaboliques



- Syndrome aménorrhée-galactorrhée, gynécomastie
(hypertrophie des seins chez l'homme). Ces troubles sont une conséquence de
l'hyperprolactinémie induite par le blocage des récepteurs dopaminergiques du
système tubéro-infundibulaire.


- Risque d'importantes prises de poids : à contrôler
uniquement par des mesures diététiques.


- Troubles sexuels : frigidité, troubles de
l'éjaculation, impuissance, pas toujours imputables aux NL...


-
Hypothermie (à 35°5) ou hyperthermie (37°5 à 38°4)
: fréquentes mais à surveiller pour éliminer un syndrome malin.


5) autres troubles


v Propres aux phénothiazines :


§ accidents
cutanés (photo-allergie, érythème)


§ somnolence


§ accidents sanguins (rares : 1 cas sur 50
000): agranulocytose


§ ictère cholostatique (1 cas sur 1000).


v Propres aux
benzamides : peu de syndromes extrapyramidaux mais fréquence assez élevée du
syndrome aménorrhée-galactorrhée et des prises de poids.


v Propres aux
butyrophénones : pas de complications spécifiques. Ils ont, en outre, peu ou
pas d'effets anticholinergiques.





CONTRE-INDICATIONS :





q Formelles
:



ü hypersensibilité
à la molécule


ü maladie de
Parkinson (seulement pour les NL les plus incisifs)


ü glaucome à
angle fermé (seulement pour les NL à activité anti-cholinergique)


ü adénome
prostatique (idem)


q Relative
:



§ personnes
âgées :Chez les personnes âgées, on préfère prescrire des NL sédatifs plutôt
que des NL incisifs (qui produiraient une réponse exagérée avec des troubles
confusionnels et pseudo-parkinsoniens).


Cependant les premiers exposent au risque d'hypotension
orthostatique, d'où un maniement délicat.


§ Des
antécédents de syndrome malin posent un problème délicat. S'il est décidé de
prescrire à nouveau un NL, il sera d'une autre classe thérapeutique et le
traitement sera ré-institué en milieu hospitalier.

Hayet
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Message par angelorani le Mer 17 Mar 2010 - 6:36

et pour le sujet 2010, 4 eme question:
*quels sont les effets indésirables des neuroleptiques? - nouvelle méthode d'aprés mr toumi!! -
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Message par aime chat le Mer 17 Mar 2010 - 10:21

on attend n'importe quoi avec Mr Toumi nanana...
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Message par ZEN le Mer 17 Mar 2010 - 11:22

Il faut remercier notre frangine Hayet pour ce travail remarquable et..............................................................................................
joyeux anni..........................................................MMMMMMMMMMMM
MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM
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ZEN
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Message par aime chat le Mer 17 Mar 2010 - 11:43

confus
wach dert fi 7yati ccry
Ah menek tien ça
mdr
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Message par ZEN le Mer 17 Mar 2010 - 13:09

aime chat a écrit:Les Neuroleptiques Mr TOUMI 2010 391347
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Ah menek Les Neuroleptiques Mr TOUMI 2010 614476
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Message par aime chat le Jeu 18 Mar 2010 - 13:26

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