pharmacologie des minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes

par malik Sam 25 Avr 2009 - 10:35

Les minéralocorticoïdes

Aldostérone.
DOCA désoxycortone acétate.

pharmacologie

Ils entraînent une rétention de Na⁺ et une fuite de K⁺et de H⁺.

Donc on a un maintien de la réserve alcaline dans le plasma ,une hypokaliémie et une alcalose métabolique .Dans l'urine le rapport Na⁺/K⁺ diminue et on a une acidification de l'urine .
Médicaments

Aldostérone (non commercialisée).
DOCA (désoxycortone acétate^DCI) ou SYNCORTYL®.
Fludrocortisone^DCI : son pouvoir de rétention est très important (15 à20 fois celui de la cortisone).

La DOCA s'utilise en voie IM (elle est détruite par le suc gastrique).

Dans l'hypotension orthostatique on utilise la Fludrocortisone.
Effets indésirables prévisibles
Œdèmes.
Hypokaliémie (responsable d'HTA).

Les glucocorticoïdes

Propriétés pharmacologiques

Effets métaboliques

C'est la base des effets de CUSHING.
Hyperglycémiant

Ils diminuent la tolérance aux glucides. Un traitement prolongé aux corticoïdes révèlent ou aggravent un diabète préexistant.

Dans le cas ou l'utilisation est nécessaire on prescrit un régime pauvre en sucre dans le cas de traitement long.
catabolisme protidique

Il y a diminution de l'anabolisme protidique (et augmentation du catabolisme).le bilan azoté est négatif.

Trois effecteurs sont concernés:
le muscle : on a une atrophie musculaire, fonte musculaire à l'origine de fatigabilité musculaire.
la peau : on a une atrophie à l'origine de vergetures.
l'os : ostéoporose (car la trame protidique n'est pas formée).En présence d'une fracture du col du fémur toujours demander s'il y a eu un traitement par corticoïdes.

Désamination oxydative: avec néoglucogenèse.

Arrêt de la croissance (toujours associer un régime riche en protides).
Redistribution lipidique faciotronculaire

"Buffalo neck". De plus sensibilisation des récepteurs bêtas à l'action des catécholamines: de lipolyse et augmentation du taux de cholestérol.
Rétention hvdrosodée

A l'origine d'œdèmes et d'HTA) et hypokaliémie: c'est l'effet minéralo-corticoïdes des glucocorticoïdes. On y associe donc un régime sans sel avec du sirop de K⁺ à titre préventif.
Diminution de l'absorption Ca²⁺et augmentation de l'excrétion de Ca²⁺:

Le bilan est négatif de on a une hyper-calciurie (avec risque de lithiase rénale). On administre du Gluconate de Ca²⁺ avec de la vitamine D à titre préventif.
Effets tissulaires:

Anti-inflammatoire:

Il s'exerce à tous les stades de l'inflammation depuis la phase:
.vasculaire précoce avec diminution, de la perméabilité capillaire génératrice d'œdèmes de la vasodilatation, de la migration leucocytaire (action anti-granulomateuse).
vasculaire tardive de prolifération, avec diminution de la prolifération des capillaires, de la prolifération ou la formation de la barrière fibroblastique (l'infection pt de évoluer et se généraliser), des signes rougeur, chaleur, douleur au niveau local et absence de signes généraux ; pas de T°, pas de modification de la VS(vitesse de sédimentation). Il faut prescrire des antibiotiques.

Mécanisme: les glucocorticoïdes agissent en amont des AINS c'est-à-dire qu'ils inhibent la phospholipase A2 en synthétisant une lipocortine inhibant la phospholipase A2.
Effet immunodépresseur

Il se traduit par une redistribution des cellules entre le compartiment circulant et le tissu : augmentation des polynucléaires neutres, des lymphocytes, des monocytes, des polynucléaires éosinophiles.

De plus on a une diminution de la production d'IL1 par les macrophages et de l'IL2 par les lymphocytes T.
Effets glandulaires :

Ils freinent l'axe hypothalamo-hypophysaire créant une insuffisance cortico surrénalienne. Pour minimiser cet effet on donne les glucocorticoïdes dans le traitement de longue durée soit le matin à 8 h (le taux de cortisémie est maximal le matin et la sensibilité de l'axe est minimal), soit un jour sur deux.
Mode d'action

Les glucocorticoïdes se fixent sur un récepteur cytosolique et l'active. Le complexe migre dans le noyau et se fixe sur l'ADN. Il promeut la synthèse de certaines protéines.
Principaux glucocorticoïdes et pharmacocinétique

Naturels : Hydrocortisone, cortisone.

De synthèse : leur but est de diminuer la propriété minéralocorticoïde et augmenter la propriété anti-inflammatoire.

Il y a trois étapes dans la synthèse des glucocorticoïdes dont le pouvoir anti-inflammatoire est 25 à 30 fois plus important par rapport à celui de la cortisone :

1^ère étape : ajout d'une double liaison en 1_2 à partir de la cortisone.
Prednisone^DCI /CORTANCYL® de l'hydrocortisone
Prednisolone^DCI/HYDROCORTANCYL®

2^ème étape : 1^ère étape et ajout d'un méthyl ou d'un fluor sur le carbone 6 ou 9
6-méthyl-prednisolone/ MEDROL® qui est 5 à 6 fois plus anti-inflammatoire.
9-fluoro-hydrocortisone=Fludrocortisone qui est 15 fois plus anti-inflammatoire mais entraine aussi 15 fois plus de rétention sodée. C'est pour ça qu'il est utilisé uniquement par voie externe (crème) sauf dans l'hypotension orthostatique car il garde beaucoup de Na+.

3^ème étape : deux premières étapes et ajout d'un méthyl ou d'un hydroxyl sur le carbone 16.
16-méthyl-9-fluoro-prednisolone= Dexaméthasone qui est 25 à 30 fois plus anti-inflammatoire et qui n'entraine pas de rétention sodée.
16-hydroxy-9-fluoro-prednisolone= Triamcinolone.

par malik Sam 25 Avr 2009 - 10:37

Pharmacocinétique

Les glucocorticoïdes sont résorbés par toutes les voies d'administration. Le métabolisme est surtout hépatique. La 1/2 vie plasmatique des substances naturelles (Cortisone ou Hydrocortisone) est plus faible que celle des dérivés de synthèse ; 80 minutes pour le Cortisol, 5h pour la Dexaméthasone.

L'effet thérapeutique est corrélé à l'effet de freination anté-hypophysaire : 1/2 vie biologique. On divise les glucocorticoïdes en trois paliers :

.d'action courte : 1/2 vie biologique courte. Ex : Cortisol a une durée de freination de l'axe qui est de 8-12h.
d'action moyenne : ex. Prednisone dont la durée de freination est de 18-36h.
d'action longue : ex. Dexaméthasone pour qui la durée de freination est de 36-54h.

Conséquence de la durée de freination : une prise orale unique le matin à 8h est recommandée car la sensibilité de l'axe hypothalamo-hypophysaire est minimale à ce moment.
Indications

Traitement de substitution dans l'insuffisance cortico-surrénalienne : maladie d'Addison. On donne du SYNCORTYL® et un glucocorticoïde naturel qui a une rétention sodée.

Exploration fonctionnelle de l'axe hypothalamo-hypophysaire cortex surrénal : Test à la Dexaméthasone. Celui-ci permet de déterminer l'origine haute (hypophyse) ou basse (glande surrénalienne) d'un syndrome de Cushing. On dose les métabolites des glucocorticoïdes dans les urines. Avec le test, on freine la libération des hormones de la glande surrénale. Ceci se fait par le rétrocontrôle négatif de la dexaméthasone absorbée sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Si l'origine est haute, on a une réduction de la libération des métabolites des hormones.

Traitement anti-inflammatoire et immunosuppresseur : traitent les symptômes mais ne traitent pas la cause.

dans les maladies rhumatismales
dans les collagénoses.
en dermatologie : pemphigus.
dans la prévention du rejet de greffe.
en cancérologie et dans certains états critiques par IV.

Effets Indésirables

Pour les traitements courts inférieurs à une semaine, il n'y a pas ou peu de risques.

Dans le cas de traitements prolongés :

syndrome de Cushing.
Risque infectieux qui nécessitent une prise concomitante d'antibiotiques.

Autres effets :

Oculaires : glaucome cortisone et cataracte.
Digestifs : effet ulcérogène mais qui est moins important que celui des AINS.
Neuropsychiques : surtout sur des terrains prédisposés. Il y a une possible contre-indication dans les psychoses graves. Sinon on peut avoir des accès de boulimie, d'euphorie, une survenue d'un état maniaque, des convulsions et il peut révéler une comitialité.
endocrinien : perturbation des cycles menstruels.

A l'arrêt du traitement :

Insuffisance cortico-surrénalienne donc on doit arrêter progressivement un traitement cortico-surrénalien. Ceci est aussi vrai pour les médicaments par voie locale (crème).
phénomène de rebond de la maladie.

Contre-indications ou précautions d'emploi

Infection virale comme un herpès cornéen est une contre-indication absolue. Si on est déjà en traitement et qu'il survient une infection, on ne doit pas arrêter la corticothérapie, il faut la continuer.

diabète grave.
ulcère.
psychose grave.
hypertension.
glaucome.
Tuberculose.

Mis à part la 1^ère, il faudra peser le pour et le contre pour savoir si l'on doit traiter.
Corticoïdes en pommade

L'usage prolongé peut entraîner une atrophie cutanée avec +/- de vergetures. Au niveau du visage, on peut avoir une dermite cortico-induite et cortico-sensible avec un phénomène de rebond à l'arrêt. Il faut donc être prudent quand on les utilise et il existe un sevrage progressif quand on arrête le traitement. Une corticothérapie locale, prolongée peut déterminer un syndrome de Cushing.
Synthèse

Traitement au long cours : effets indésirables prévisibles métaboliques.

Ce n'est qu'un traitement symptomatique.

Risque d'insuffisance cortico-surrénalienne à l'arrêt du traitement.

Un traitement au long cours peut entraîner un syndrome de Cushing.

Un traitement prolongé doit être accompagné de mesures diététiques préventives : c'est un véritable régime qui ne doit pas comporter de sucre, mais doit être riche en protides, doit si possible comporter du gluconate de Ca++ et de la vitamine D, mais aussi du sirop de K+ et des antibiotiques.
Anticortisoliques

Aminoglutethimide^DCI, ORIMETENE®

II diminue le cortisol et l'aldostérone comme s'il y avait une surrénalectomie. Il bloque la synthèse à partir du cholestérol qui sans ce composé donne du A-5-pregnenolone. Il coupe la synthèse tout à fait au départ, donc plus de synthèse de cortisol et d'aldostérone.

II diminue l'aromatisation c'est à dire la transformation d'androgène en œstrogène.
Indications

Hypercorticisme.
cancer du sein post ménopausique car il y a des androgènes qui pourraient s'aromatiser.

Effets Indésirables

Hypotension orthostatique (prévisible) et troubles hépatiques
Contre indications

La grossesse.

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