Les anxiolytiques crs de Mr TOUMI 2010

Les anxiolytiques


¢ Les
anxiolytiques =tranquillisants sont des médicaments destinés à combattre les
composantes psychiques et somatiques de l'anxiété communément appelée
« angoisse ».


¢ Cette classe
regroupe de nombreuses substances, mais actuellement les benzodiazépines (BZD)
restent les plus utilisées


Définition de l’anxieté :


Ø L'anxiété est un
état émotionnel qui se traduit par une sensation déplaisante d'appréhension vis
à-vis de nombreuses situations qui sont ressenties comme des dangers, et ceci
en dehors de toute menace objective.


Ø L'anxiété est une composante normale de la
psychologie humaine. Elle devient pathologique quand elle entraîne une
désorganisation du fonctionnement intellectuel.


Ø Aux manifestations psychiques sont souvent
associées des manifestations somatiques polymorphes :


v cardio-vasculaires
(tachycardies, pseudo-angor, palpitations)


v digestives (spasmes pharyngés,
"barre" épigastrique),


v neurologiques et sensorielles
(fatigue, insomnies, céphalées).


Classification :


ü l’anxiété
de performance ( le trac ) liée à certaines situations précises de stress


ü L’anxiété qui accompagne le
sevrage alcoolique


ü L’anxiété « psychotique »



Le terme « psychose »
introduit au XIXe siècle désignait la folie. Il se rapporte aujourd'hui à
un trouble, transitoire ou permanent, de la personnalité caractérisé par une
altération du "sens de la réalité et de soi", et comprend deux
groupes: la schizophrénie et/ou des psychoses délirantes


ü « les troubles de l’adaptation
anxiolytiques avec humeur anxieuse » = ce sont les troubles
émotionnels post-traumatiques après un décès , une agression , un accident ou
une catastrophe


Physiopathologie :


•
Théorie GABAérgique :BZD


•
Théorie sérotoninergique :Buspirone


Théorie GABAérgique : Métabolisme


L’Acide gamma amino butyrique (GABA), NH2 - CH2 - CH2
- CH2-COOH, est présent dans les neurones où il est synthétisé à partir de
l'acide glutamique (naturellement présent dans les aliments de base comme la
viande et le fromage);


Récepteurs


•
les récepteurs canaux GABA-A :réponse rapide


•
les récepteurs GABA-B liés aux protéines G :réponse
plus lente


Récépteurs GABA-A


Sous la dénomination de récepteur GABA-A, on désigne un
complexe macromoléculaire, un hétéro pentamère transmembranaire formé de 5 sous
unités (deux alpha, un béta et un gamma ou delta) disposés autour d'un canal
central qui peut être ouvert ou fermé


En plus des sites de fixation du GABA, ce complexe
macromoléculaire comporte des sites de fixation des benzodiazépines, des
barbituriques, de certains stéroïdes. Il s'agit d'un récepteur-canal, perméable
préférentiellement aux ions Cl-

ouverture :	fermeture :
entrée de Cl-	inhibition d'entrée de Cl-
Anxiolytique	Anxiogène
Sédatif hypnotique	Stimulant
Anticonvulsivant	Proconvulsivant
Amnésiant	Promnésiant
Myorelaxant

Récépteurs GABA-B


•
GABA-B R1 : Post-synaptique ;sortie
de potassium intracellulaire et par conséquent une hyperpolarisation
membranaire


•
GABA-B R2 :
présynaptique modère la
libération du GABA

























L’anxiété résulte d’un hypofonctionnement de la
cellule GABAérgique


Théorie sérotoninergique


Métabolisme


¢ La sérotonine ou
5-hydroxytryptamine (5-HT) est une amine connue depuis une cinquantaine
d'années. Initialement trouvée dans l'intestin, elle a été appelée entéramine


¢ La sérotonine ou
5-hydroxytryptamine est synthétisée à partir du L-tryptophane (présent dans La
viande, le poisson et les œufs…)


la voie kynurénine pourrait réduire, la quantité de
tryptophane disponible pour la biosynthèse de sérotonine.


Remarque: La transformation de la sérotonine en mélatonine ne doit
pas être considérée comme une dégradation car la mélatonine est également
active


Distribution


La sérotonine est présente :


¢ au niveau du
tube digestif qui en
contient 95% du total de l'organisme.


¢ dans le
système nerveux central de toutes les espèces


¢ dans les
plaquettes sanguines : pratiquement toute la sérotonine du sang


La demi-vie de la sérotonine est longue dans les plaquettes
et l'intestin, et très courte, quelques minutes, dans le cerveau.


Catabolisme


La sérotonine est transformée en molécules inactives par
biotransformations


Récepteurs


¢ Les récepteurs de la sérotonine sont classés en 7 groupes
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7, chaque groupe pouvant avoir
des sous-classes A, B


¢ Ces récepteurs
sont localisés au niveau du cerveau et à la périphérie mais leur distribution
n'est pas homogène.


¢ Les récepteurs
sérotoninergiques sont liés aux protéines G selon diverses modalités, sauf le
récepteur 5-HT3 qui est un récepteur canal qui, à l'état ouvert, est perméable
aux cations sodium et potassium.


¢ De plus certains
récepteurs comme les 5-HT1A et 5-HT1B sont surtout présynaptiques et modulent
la libération de sérotonine mais la plupart sont postsynaptiques


Effets
pharmacologiques:


I.
Effets périphériques


1. Action cardiovasculaire


Les effets cardiovasculaires de la sérotonine sont
extrêmement complexes. Ils sont variables selon la dose injectée, selon les
conditions expérimentales, selon les espèces et selon l'état vasculaire.


a)
Action sur les vaisseaux : La sérotonine
provoque soit une vasoconstriction par effet 5-HT2, en particulier des
vaisseaux rénaux, soit une vasodilatation. La réponse dépendrait du tonus
préalable des vaisseaux et de leur état normal ou pathologique : ainsi
l'administration de sérotonine par voie intra coronaire provoque une
vasodilatation quand les coronaires sont normales, et une vasoconstriction
quand elles sont lésées.


b)
Action sur le cœur : La sérotonine a une
action chronotrope positive par effet 5-HT4 et pourrait participer à la genèse
de certains troubles du rythme cardiaque. Elle a également un effet inotrope
positif.


c)
Action sur la tension artérielle : Elle
est extrêmement complexe. Selon les conditions expérimentales, on observe soit
une hypotension, soit une faible hypertension, soit aucune modification.





Effets
pharmacologiques:


I.
Effets périphériques


2. Action sur les muscles lisses


a)
Action sur le tube digestif :



i.
La sérotonine augmente la motilité intestinale,
probablement par stimulation des récepteurs 5-HT4 et 5-HT3



ii.
La sérotonine a également un effet émétisant par
stimulation des récepteurs 5-HT3.



iii.
Elle a une action ulcérigène.


b)
Action sur les bronches : Elle a une
action bronchoconstrictrice; un aérosol de sérotonine donne une dyspnée.



c)
Action sur l'utérus : La sérotonine
provoque des contractions de l'utérus


Effets pharmacologiques:


II.
Effets centraux


¢ Les effets de la
sérotonine au niveau du système nerveux central sont nombreux et complexes,
encore mal connus mais d'une importance considérable sur le plan pharmacologique
car de nombreux médicaments agissent par son intermédiaire.


¢ La sérotonine
intervient dans la régulation du sommeil, de l'humeur (action
anxiogène), de la température, de l'appétit (effet anorexigène).


Classification des anxiolytiques


¢ Les
anxiolytiques sont des médicaments de structure chimique assez variable qui ont
tous en commun la capacité de réduire ou de supprimer l’angoisse et de
provoquer une sédation. Ils n’ont pas d’effet psychotique et n’ont pas d’action
antidépressive.


¢ La classification
des anxiolytiques est chimique. On distingue clairement


q les benzodiazépines :ils
dominent la classe par leur nombre,


q les « autres » : carbamates ,
hydroxyzine, buspirone.


Action sur le système nerveux central


Des recherches poussées sur les effets physiologiques des
anxiolytiques ont montré qu’ils agiraient sur notre système nerveux
parasympathique lequel se conduit en quelque sorte comme un protecteur
naturel de notre organisme en empêchant notre système nerveux
sympathique, son frère jumeau, de s’emballer. Ses effets se font sentir
par un ralentissement de nos rythmes respiratoire et cardiaque, par une
diminution de la tension artérielle, une détente musculaire et par
l’instauration d’un état de calme.


BZD :


Propriétés générales


¢ Le terme azépine
désigne un hétérocycle, un cycle de benzène où un atome de carbone a été
remplacé par un atome d'azote. Le terme di signifie que deux atomes de
carbone ont été remplacés de cette manière, et le terme benzo désigne
l'adjonction d'un cycle benzénique au diazépine.
La structure chimique «benzodiazépine» est commune à un très grand nombre de
molécules qui se différencient par la présence de substituants différents


Propriétés générales


¢ La plupart des
benzodiazépines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl- par
le GABA et ont donc un effet inhibiteur.


¢ Les BZD qui
favorisent l'ouverture du canal Cl- ont des propriétés pharmacologiques
communes : elles sont anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes,
myorelaxantes et peuvent avoir un effet amnésiant. Par conséquent, elles ont
potentiellement les mêmes indications et les mêmes effets indésirables. Il
existe cependant entre les diverses BZD des différences :


Ø pharmacodynamiques : certaines molécules ont un effet
dominant, par exemple un effet anticonvulsivant relativement plus important que
les autres effets, sans que l'on en connaisse précisément l'explication.


Ø pharmacocinétiques : la rapidité et la durée d'action
expliquent beaucoup des différences entre molécules et leurs indications
préférentielles.


1. Benzodiazépines anxiolytiques:


Les benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques sont
indiquées ci-après

Diazépam	VALIUM* Cp 2, 5 et 10 mg, Sol buv, Inj
Bromazépam	LEXOMIL* comprimé - baguette à 6 mg
Nordazépam	NORDAZ* Cp 7,5 et 15 mg
Oxazépam	SÉRESTA* Cp 10 et 50 mg
Clorazépate	TRANXENE* Cp 5, 10 et 50 mg, Inj
Clobazam	URBANYL* gél 5 mg, Cp 10 et 20 mg
Clotiazépam	VÉRATRAN* Cp 5 et 10 mg
Alprazolam	XANAX* Cp 0,25, 0,5 et 1 mg
Loflazépate	VICTAN* Cp 2 mg
Prazépam	LYSANXIA* Cp 10 et 40 mg, Sol buv
Lorazépam	TÉMESTA* Cp 1 et 2,5 mg

Les BZD anxiolytiques ont une demi-vie longue et sont,
en outre, transformées en métabolites actifs ayant aussi une demi-vie longue,
ce qui explique la longue durée de leurs effets.


2). Benzodiazépines hypnotiques


¢ elles favorisent
l'endormissement et en général prolongent la durée du sommeil. Lors d'une
utilisation prolongée, leur effet hypnotique s'atténue mais ne semble pas disparaître
comme celui des barbituriques.


¢ La qualité du
sommeil obtenue sous BZD, sur le plan électroencéphalographique, est proche du
sommeil naturel.


¢ Deux
médicaments, largement utilisés comme hypnotiques, ont une action
benzodiazépinique sans en avoir la structure chimique. Ce sont la zopiclone et
le zolpidem.

Nitrazépam	MOGADON* Cp 5 mg	25 h
Lormétazépam	NOCTAMIDE* Cp 1et 2 mg	10 h
Flunitrazépam	ROHYPNOL* Cp 1 mg	20 h
Témazépam	NORMISON* 10 et 20 mg	8 h
Loprazolam	HAVLANE* Cp 1 mg	8 h
Estazolam	NUCTALON* Cp 2 mg	17 h
Triazolam	HALCION* Cp 0,125 mg	3 h

Zopiclone	IMOVANE* Cp 3,75, 7,5 mg	6 h
Zolpidem	STILNOX* Cp 10 mg	3 h

3. Benzodiazépines
antiépileptiques


¢ Le clonazépam est une benzodiazépine et en a les propriétés
générales, avec un effet anticonvulsivant prédominant. Il est utilisé par voie
buccale dans le traitement de certaines épilepsies rebelles aux autres
médicaments et dans celui des encéphalopathies épileptiques de l'enfant.


Il est utilisé par voie injectable
dans le traitement des états de mal convulsif.

Clonazépam

RIVOTRIL* Cp 0,5 et 2 mg, Sol buv, Inj

1) résorption


¢ L'absorption digestive est excellente et
rapide. Le pic plasmatique est obtenu 1h à 3h après


¢ l'administration
per os, la biodisponibilité étant de 80 à 95%.


¢ Dans certains
cas particuliers, d'autres voies d'administration peuvent êtres utilisées :


+ voie IM :
résorption irrégulière et plus lente que per os


+ voie IV :
voie d'urgence (anesthésiologie, état de mal épileptique).


2) distribution


¢ Les BZD étant des composés lipophiles, elles
présentent une bonne pénétration tissulaire,passent la barrière placentaire
ainsi que la BHE et accèdent donc rapidement aux sites d'action cérébraux.


¢ La fixation aux protéines plasmatiques varie
de 75 à 95%.


3) Métabolisme


¢ La biotransformation hépatique des BZD est le
facteur essentiel de leur clairance et seul un infime pourcentage de la dose
administrée est éliminé sous forme inchangée.


¢ Les principales
réactions sont des réactions d'oxydation microsomiales. Les métabolites sont
dans un deuxième temps glucuroconjugués (ce qui les rend inactifs), puis
éliminés dans les urines.


¢ -Le N-desméthyldiazépam,principal métabolite de nombreuses BZD, a une t
1/2 d'environ 65 heures. Lui-même est métabolisé en oxazépam (le SÉRESTA !).


4) élimination


¢ Les BZD sont essentiellement éliminées par
voie rénale sous forme de métabolites glucuroconjugués.


¢ Une faible
fraction est éliminée par voie biliaire. Les BZD sont également retrouvées dans
le lait maternel.


EFFETS INDESIRABLES


1) somnolence et sédation


La somnolence est
l'effet indésirable le plus courant. Elle s'estompe généralement en quelques
semaines, ou après diminution de la posologie. L'effet sédatif peut être
responsable d' une asthénie.


2) dépendance et syndrome de sevrage


- La prise de doses
fortes ou de doses usuelles de façon prolongée peut induire des états de
dépendance psychique, voire physique, exposant à un syndrome de sevrage. Ainsi
l'arrêt du traitement devra toujours être progressif, surtout pour les BZD à
demi-vie moyenne ou courte


3) hypotonie musculaire


4) effets indésirables divers


Ils sont très variés mais exceptionnels :


¢ + éruptions
cutanées


¢ + dépression
respiratoire (surtout en cas de BZD I.V.)


CONTRE-INDICATIONS


1) contre-indications absolues


- Insuffisance respiratoire sévère.


- Syndrome d’apnée du sommeil.


- Insuffisance hépatique sévère.


- Hypersensibilité aux BZD.


2) contre-indications relatives


- Alcool


- Myasthénie


-
chez la femme enceinte


-
chez la femme qui allaite


- chez le déprimé


-
chez les conducteurs de
véhicules et les utilisateurs de machines, à cause de la baisse de la vigilance, mais aussi de l'effet
myorelaxant.


- chez les insuffisants
respiratoires, hépatiques ou rénaux, il pourra être nécessaire d'adapter la posologie.


Antagonistes des benzodiazépines


L'antagoniste des benzodiazépines utilisé en thérapeutique
est le flumazénil. Chimiquement, c'est une benzodiazépine.


Le flumazénil a
beaucoup d'affinité pour les récepteurs aux benzodiazépines, avec peu ou pas
d'effet propre aux doses utilisées. Il inhibe d'une manière compétitive les
effets des benzodiazépines utilisées comme hypnotiques et anxiolytiques.


Le flumazénil est administré par voie intraveineuse, sa
demi-vie plasmatique est d'environ une heure, ce qui explique sa courte durée
d'action


Il est donc souvent nécessaire de le réadministrer à
plusieurs reprises pour maintenir son effet car celui des benzodiazépines est
beaucoup plus long.


BUSPIRONE :


Mécanisme d’action:


la buspirone est un agoniste 5-HT1A présynaptiques ce qui
diminuerait la libération de sérotonine expliquant ses propriétés
anxiolytiques.


En clinique,
l’effet anxiolytique est comparable à celui des benzodiazépines mais avec un
délai d’action de 1 à 3 semaines. Il n’y a pas d’effet sédatif, ni myorelaxant,
ni anticonvulsivant. Il n’entraîne aucune dépendance, ni réaction de sevrage à
l’arrêt du traitement


Pharmacocinétique


¢ Très bien
résorbé mais subit ensuite un premier passage hépatique qui réduit sa
biodisponibilité à 4%.


¢ Demi vie
plasmatique :4 – 8 heures.


Effets indésirables


Ils sont plutôt rares et généralement transitoires :


Ø nausées


Ø vomissements


Ø gastralgie


Ø céphalées


Ø Vertiges


Contre-indications


¢ insuffisance
hépatique sévère


¢ grossesse et
allaitement


AUTRES MOLéCULES


Il existe des anxiolytiques n'ayant pas une structure
chimique de type benzodiazépine, qui étaient commercialisés avant
l'introduction des benzodiazépines en thérapeutique et dont le mécanisme
d'action est mal connu. Il s'agit notamment du méprobamate, du captodiame
et de l'hydroxyzine.


Le méprobamate(Equanil) a été introduit en thérapeutique en 1955. Il a des
propriétés anxiolytiques, sédatives et myorelaxantes, mais son mécanisme
d'action est mal connu car il n'est pas très spécifique.


En effet, pour obtenir un effet anxiolytique, il faut
utiliser des doses très élevées, 400 mg par comprimé.


Les principaux inconvénients du méprobamate sont d'être
inducteur enzymatique et de donner, lors des surdosages, des intoxications
graves avec coma prolongé, contre lesquelles on ne dispose pas d'antidote.


Le captodiame a des propriétés sédatives et antispasmodiques.

Captodiame

COVATINE* Cp 50 mg

¢ L'hydroxyzine a
de nombreuses propriétés pharmacologiques. Il est sédatif, anxiolytique,
antihistaminique H1, anesthésique local, antispasmodique et atropinique

Hydroxyzine

ATARAX* Cp 25 et 100 mg, Sirop, Inj

Ø Parmi les
nombreuses substances à visée anxiolytique, les BZD sont encore les plus
largement utilisées du fait de leur efficacité et de leur relative sécurité
d'emploi.


Ø Les BZD
actuellement disponibles ont des effets pharmacologiques qualitativement
identiques et quantitativement assez proches. Elles se distinguent
essentiellement par leurs propriétés pharmacocinétiques, mais également par le
"positionnement" réalisé par le marketing pharmaceutique qui cherche
le plus possible à individualiser chaque BZD.


Ø La relative bonne tolérance des BZD (excepté
l'effet amnésiant longtemps négligé) ne justifie


cependant pas son
utilisation chez une plus large population