Les antiepileptiques crs de Mr TOUMI 2010

LES ANTIEPILEPTIQUES :
I/ Définitions : Crise d’épilepsie: symptôme d’un dysfonctionnement cérébral lié à une décharge neuronale excessive
 Epilepsie: maladie caractérisée par la récurrence de crises d’épilepsie, dites spontanées
II/Traitement antiépileptique :
 Disparition totale des crises
 Monothérapie +++
 Pas d’effets secondaires
 Vie sociale normale
 Choix du traitement fonction de :
– Mode d’action
– Profil pharmacocinétique (métabolites, interactions, dosages…)
– Formes galéniques
– Efficacité par rapport au type de crise ou d’épilepsie
III/Mode d’action des médicaments antiépileptiques :
 Mécanismes de l’épileptogenèse
– Hyperexcitabilité neuronale intrinsèque
• Anomalies innées ou acquises au niveau de la membrane cellulaire, des canaux ioniques voltage dépendants
– Phénomènes interneuronaux
• Défaut d’inhibition synaptique GABA-ergique
• Augmentation de l’excitation synaptique (glutamate)
 Les antiépileptiques ont plusieurs modes ou sites d’action au niveau neuronal ou interneuronal
– Modification des flux ioniques (canaux Na, Ca voltages dépendants)
– Modulation activité synaptique (quantité de neurotransmetteur disponible, interaction avec le récepteur spécifique)

 Diminuer les phénomènes excitateurs
– Blocage des canaux Na
• Ex : acide valproïque (DEPAKINE)
– Blocage des canaux Ca T
• Ex : ethosuximide (ZARONTIN)
– Diminution de la libération des acides aminés excitateurs
• Ex : lamotrigine (LAMICTAL)
– Modulation des canaux calciques
 Renforcer les phénomènes inhibiteurs
Neurotransmission GABA-ergique :
• Augmenter le contenu cérébral en GABA
– ­ synthèse DEPAKINE
– ¯ dégradation vigabatrin (SABRIL)
• Action au niveau du récepteur post-synaptique GABA-A
– Ouverture du canal chlore (+ affine, + fréquente, et + longue) : BZD, Phénobarbital (GARDENAL)…¯
IV/Stratégie thérapeutique :
1. Abstention de ttt?
2. Débuter par une monothérapie
3. Choix ttt fonction du syndrome épileptique
4. Si inefficacité ou intolérance :
1. Changer de monothérapie
2. Mettre en place une bithérapie
5. Pharmacorésistance
1. Différent de pharmacodépendance +++
• Epilepsie incomplètement contrôlée par un ttt médical adapté et bien conduit
• Persistance de crises invalidantes
• Ou épilepsies contrôlées au prix d’effets indésirables inacceptables
• 20% de l’ensemble des épilepsies et 50% des épilepsies partielles
Antiépileptiques en fonction du type de crise :
 Epilepsie généralisée
– Monothérapie : DEPAKINE, LAMICTAL,
– Si bithérapie : BZD, EPITOMAX
 Epilepsie partielle
– Monothérapie : TEGRETOL, DEPAKINE, LAMICTAL, NEURONTIN,
– Bithérapie : EPITOMAX, SABRIL LYRICA…
 Epilepsie indeterminée
– Monothérapie : DEPAKINE, LAMICTAL
Les anciens « Antiépileptiques majeurs » :
 Acide valproïque DEPAKINE
– Actif sur tous les types de crises
– Bonne tolérance
– Peu d’interactions médicamenteuses
– Formes LP: 1 prise par jour possible!!
– EI : prise de poids parfois importante, perte de cheveux, tremblements, nausées, vomissements, hépatite (rare), tératogène (!!)…
 Carbamazepine TEGRETOL
– Actif sur tous les types de crises sauf absences, typiques
– Bonne tolérance
– Formes LP : 1 à 2 prises par jour possible
– Nombreuses interactions médicamenteuses (dont dextropropoxyphène (DIANTALVIC)
EI: sensation de malaise général, lassitude, difficultés de concentration (début de ttt) et aussi : réactions cutanées, troubles digestifs, somnolences, vertiges, anomalies des lignées sanguines...
 Phénobarbital GARDENAL
– Actif pour toutes les formes d’épilepsie sauf le « petit mal » (absences typiques)
– Efficace +++
– Une prise par jour
– Effets indésirables : somnolence, fatigue, dépression, troubles cognitifs, hépatites (rare)
– Nombreuses interactions médicamenteuses : surveillance+++,
– Risque de recrudescence des crises à l’arrêt du ttt
 Phénitoïne DI-HYDAN
– Actif pour toutes les formes d’épilepsie sauf le « petit mal » (absences typiques)
– Efficace pour les états de mal convulsifs
– Marge thérapeutique étroite : surveillance
– Effets indésirables fréquents : hypertrophie gingivale, hirsutisme, nausées, vomissements, signes comportementaux, signes cutanés
– Interactions médicamenteuses +++ surveillance
– Difficile à manier
LES NOUVEAUX :
 Mis sur le marché en 1994 pour les premiers, jusqu’en 2004 pour le dernier….
 Efficacité au moins comparable aux anciens antiépileptiques
 Dans l’ensemble mieux tolérés
 Élargissement des moyens thérapeutiques
 Beaucoup moins d’interactions médicamenteuses +++
 SABRIL (vigabatrin)
 En association ++
 Ttt des E. partielles résistantes si pas d’autres alternative
 Prise de poids +++, troubles du champs visuel
NEURONTIN (gabapentine)
 En monothérapie de 1ère intention ou substitution
 En association si monothérapie insuffisante
 Ttt des E. partielles
 Fatigue, somnolence, prise de poids, troubles digestifs
 peu d’interactions avec antiépileptiques mais surveillance si IR
 LAMICTAL (lamotrigine)
 En monothérapie de 1ère intention ou substitution
 En association si monothérapie insuffisante
 Ttt des E. réfractaires
 Nausées, vomissements, rash cutané, céphalées, vertiges,
 LYRICA (prégabéline)
 Ttt des E. partielles en addition à d’autres antiépileptiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces
 Somnolence, vertiges, prise de poids
 GABITRIL (tiagabine)
 EPITOMAX (topiramate)
 TRILEPTAL (oxcarbamazépine)

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
 Antiépileptiques et contraception
– pas de modification de l’activité des contraceptifs oraux
DEPAKINE LAMICTAL
NEURONTIN SABRIL
GABITRIL ZARONTIN
– diminution de l’activité des contraceptifs oraux
GARDENAL DI-HYDAN
TEGRETOL EPITOMAX
TRILEPTAL MYSOLINE

 antiépiletiques entre eux (quelques exemples…)
– GARDENAL :
• son taux est augmenté par DEPAKINE,
• il diminue l’efficacité de tous les MAE
– DI-HYDAN :
• action réciproque avec TEGRETOL et GARDENAL (diminution de chacun)
• diminue l’efficacité des autres MAE
– DEPAKINE :
• augmente les taux de GARDENAL, LAMICTAL, TEGRETOL
– TEGRETOL :
• action réciproque avec DI-HYDAN et LAMICTAL
 MAE et autres médicaments :
– GARDENAL diminue l’efficacité des psychotropes, des antivitamines K, contraceptifs oraux
– Di HYDAN diminue l’efficacité des antivitamines K, contraceptifs oraux
– DEPAKINE voit son efficacité diminuée par la méfloquine (antipaludéen)
– TEGRETOL interagit avec le dextroproxyphene, les macrolides (antibiotiques), les antivitamines K, les conntraceptifs oraux, le lithium, la clozapine, certains antidepresseurs (PROZAC DEROXAT), certains antihypertenseurs (diltiazem, vérapamil)
– Parmi les nouveaux antiépileptiques, seuls EPITOMAX (topiramate) et TRILEPTAL (oxcarbamazepine) présentent une interaction majeure avec les contraceptifs oraux.









EFFETS INDESIRABLES :
Fatigue Somnolence Vertiges Céphalées Confusion Dépression
TEGRETOL +++ +++ +++ +++ +++
DEPAKINE +++ +++
DI-HYDAN +++
GARDENAL +++ +++ +++
NEURONTIN +++ +++
LAMICTAL +++ +++
EPITOMAX +++ +++ +++ +++ +
GABITRIL +++ +++ +++
SABRIL +++ +++ +++ +++


Nausées Vomissement Diarrhées Prise de poids
TEGRETOL +++ +++ +++
DEPAKINE +++ +++ +++
DI-HYDAN
GARDENAL
NEURONTIN +++ +++ +++
LAMICTAL +++ +++ +
EPITOMAX Perte de poids !
GABITRIL +
SABRIL +++

Agranulocytose Anémie Thrombocytémie Hépatite Tératogène autres
TEGRETOL + + + Sd Steven johnson
DEPAKINE + Tremblements+++
DI-HYDAN oui Gingivite++,hirsutisme
GARDENAL + + oui ostéomalacie
NEURONTIN
LAMICTAL Sd Steven johnson
EPITOMAX
GABITRIL
SABRIL Troubles du champs visuel+++

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
 Surtout clinique
– Nombre de crises?
– Effets indésirables??
– Dosages plasmatiques
– Utiles pour adapter la posologie (initiation de TTT, changement de thérapie, interaction médicamenteuse…)
– Utiles pour vérifier les dosages en cas de marge thérapeutique étroite
– Et pour vérifier l’observance du patient (qd persistance des crises malgré ttt bien prescrit)
– Surveillance biologique en fonction des MAE:
– NFS, plaquettes, bilan hépatique….
– EEG
– Environ 1 mois après l’instauration du ttt, puis une fois par an
– Arrêt du ttt:
– Peut être proposé quand pas de crises depuis 2 à 5 ans et au mieux avec EEG normal
– Toujours progressif +++ (plusieurs mois)
– si récidive : reprise ttt antérieur possible, qui reste efficace
 Grossesses et enfants Grossesse
– Si pas de crises depuis plusieurs années
– Modifier TTT?
• Certains MAE sont tératogènes
• Éviter DEPAKINE (spina bifida)
– Monothérapie
– Posologie minimale efficace le 1er trimestre
– Fragmentation des doses, utilisation des formes retard
– Surveillance échographique
 Enfant
– Epilepsies généralisées : MICROPAKINE
– Epilepsies partielles : TRILEPTAL, EPITOMAX, NEURONTIN
– hors AMM...
La crise convulsive :
 Les traitements injectables :
– BENZODIAZEPINES, voir les propriétés dans les diapo suivantes
• VALIUM
• RIVOTRIL
– GARDENAL : utilisé en complément des benzodiazépines pour son action plus prolongée
– PRODOLANTIN (fosphénytoïne sodique, précurseur de la phénitoïne (DI-HYDAN)) utilisé en complément des benzodiazépine pour son action plus prolongée
Cf les diapo précédentes pour les propriétés de GARDENAL et PRODILANTIN (mêmes propriétés que DI-HYDAN).
Crise convulsive et Benzodiazépines :
 VALIUM (diazépam) - RIVOTRIL (clonazépam)
 Indications :
– État de mal épileptique (avec relais d’un antiépileptique d’action prolongée type phénobarbital, phénitoïne car efficacité diminue après plusieurs mois)
– Crise d’épilepsie
– Agitation, prévention des convulsions hyperthermiques pour RIVOTRIL
 Propriétés :
– Benzodiazepines ayant un effet anticonvulsivant, anxiolytique, sédatif, myorelaxant
– Utilisés en 1ère intention dans l’état de mal épileptique et la crise d’épilepsie pour leur action rapide+++
 Effets indésirables
– Fonction de la poso et de la sensibilité individuelle:
Somnolence, troubles de la concentration, sensations ébrieuses…
– Si utilisation prolongée ou forte dose:
Développement d’une tolérance, risque de dépendance psychique et physiques avec Sd de sevrage à l’arrêt du TTT
– Surdosage :
• État ébrieux, somnolence, coma, dépression respiratoire
• Antidote : flumazenil (ANEXATE)
*récautions d’emploi
– Prudence si insuffisance respiratoire, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire…
– Avoir matériel de réanimation respiratoire
– Grossesse :
• éviter, sauf nécessité absolue au 1er trimestre (risque tératogène faible)
• Eviter les fortes doses au 3è trimestre (risque de détresse respiratoire du nouveau-né)
– Allaitement: éviter
*Interactions médicamenteuses : Peu nombreuses
 Modalités d’administration :
– Administration intra-rectale :
• VALIUM : action plus rapide (en 2 à 3 minutes), préférer cette voie pour le ttt de la crise convulsive du nourrisson, de l’enfant
– Administration IV Lente, IM
• VALIUM (délai d ’action : 5 min)
• RIVOTRIL (délai d ’action : 5 min)
• Voie IM douloureuse