ANOMALIES ACQUISES DE LA COAGULATION

HEMOBIOLOGIE ET TRANSFUSION
4ème ANNEE PHARMACIE 2009-2010
Dr K. MOULASSERDOUN

ANOMALIES ACQUISES DE LA COAGULATION


I. INTRODUCTION :
Elles sont plus fréquentes que les anomalies constitutionnelles et sont observés au cours de circonstances pathologiques très diverses. Le caractère acquis du déficit est affirmé grâce à un interrogatoire soigneux du malade mettant en évidence une absence d’ATCD hémorragiques personnels ou familiaux et par l’apparition des manifestations cliniques à l’âge adulte. Les déficits acquis portant sur plusieurs facteurs sont beaucoup plus fréquents. Enfin, le caractère déficitaire de l’anomalie est démontré en éliminant la responsabilité d’un inhibiteur acquis neutralisant spécifiquement l’activité d’un facteur de la coagulation.

II. DEFICITS ACQUIS COMBINES EN FACTEUR DE LA COAGULATION:
A. Avitaminose K : peut être responsable d’un syndrome hémorragique lié à la ↓ du taux plasmatique des 4 facteurs vitamine K dépendant : II, VII, IX et X. Elle est également responsable d’une baisse du taux des protéines C et S.
1. Métabolisme de la vitamine K : L’origine de la vitamine K est exogène et endogène :
a Exogène : (⅔) c’est la vitamine K₁ amenée par l’alimentation : végétaux (salade, choux, épinard, brocoli), foie, jaune d’œuf, le lait de vache est 4 fois plus riche que le lait maternel.
b Endogène : (⅓) c’est la vitamine K₂, synthétisée par la flore bactérienne intestinale.
Besoins quotidiens : 1μg/kg/j. L’absorption au grêle de la vitamine K requiert la
présence de sels biliaires car elle est liposoluble. Elle atteint l’hépatocyte par le
système porte et est stockée au niveau du foie.
2. Conséquences de la carence en vitamine K: En l’absence de vitamine K ou en présence d’antivitamine K (AVK), les facteurs de coagulation vitamine K dépendants sont fabriqués par l’hépatocyte sous forme non fonctionnelle.
En effet, la vitamine K est nécessaire à la gammacarboxylation d’acides glutamiques portés par ces facteurs en leur extrémité NH₂-terminale. Cette gammacarboxylation, effectuée par une carboxylase active seulement en présence de vitamine K, rend les facteurs fonctionnels, leur permettant de participer au processus de la coagulation. En l’absence de vitamine K, ou chez les patients sous AVK, les facteurs ne peuvent subir cette carboxylation et sont appelés PIVKA (Protein induced by vitamine K absence or antagonist).
3. Clinique : Hémorragies muqueuses suite à un traumatisme ou à une lésion même minime ; hématomes sous-cutanés.
4. Diagnostic biologique :
a TQ et TCA sont ↑, TT normal.
b Dosage différentiel des facteurs du complexe prothrombinique et du FV : déficit d’abord en FVII puis atteinte du FX et plus tardivement les FII et IX ; FV et Fg normaux.
La seule anomalie est donc une ↓ des 4 facteurs vitamine K dépendants. La normalisation du taux de prothrombine dans les heures qui suivent l’injection de vitamine K constitue un test thérapeutique qui confirme le diagnostic : test de Koller.
5. Etiologies :
a Carences d’apport :
 Alimentaire : Sujet malnutri, alimentation parentérale prolongée.
 Défaut de synthèse de la vitamine K : par la flore intestinale détruite par une antibiothérapie orale prolongée.
 Carences maternelles et allaitement maternel responsables de carences chez le NN : maladie hémorragique du NN. Elle est l’accentuation de phénomènes physiologiques : immaturité cellulaire hépatique, déficit en vitamine K par retard du développement de la flore intestinale. La prématurité accentue le déficit. Le taux de prothrombine chute aux environs de 10 %. Elle est fréquente et est prévenue par une supplémentation systématique à la naissance.
b Malabsorptions : par rétention des sels biliaires (syndrome de cholestase) ou par chélation des sels biliaires (usage excessif de l’huile de paraffine) ; syndromes de malabsorption (maladie coeliaque ...) ; résections étendues du grêle.
c Inhibition du cycle de réduction de la vitamine K : intoxication par les AVK ; intoxications par les raticides ; potentialisation de l’AVK par l’aspirine, anti-inflammatoire, hypocholesterolémiant ; céphalosporines.
d Hypercatabolisme : Inducteurs microsomiaux tels que les barbituriques et les anti-épileptiques.
6. TRT : curatif : vitamine K en IV à la dose de 20 à 40 mg, PPSB; TRT préventif : injection en IM à la dose de 20 mg/semaine.
B. Insuffisance hépato-cellulaire :
1. Contexte clinique: Cirrhoses hépatiques ; hépatites cytolytiques, infectieuses ou toxiques ; hépatites chroniques. Le risque hémorragique est important.
2. Diagnostic biologique : TQ et TCA sont ↑, TT normal.
a. Insuffisance hépatique modérée: ↑ modéré du TQ (TP : 40-70 %) et du TCA ;
déficit modéré en facteurs VII, X, II et IX.
b. Insuffisance hépatique sévère : ↑ franc du TQ et du TCA ; déficit importants (pouvant être < 10 %) des facteurs VII, X, II et IX ; ↓ du facteur V (valeur pronostic), Fg, ATIII, protéine C et S.
C. Syndromes de défibrination : Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD plus fréquente) et fibrinolyse aigue ; souvent la CIVD entraîne une fibrinolyse réactionnelle.
1. CIVD : est une diffusion pathologique du processus physiologique de la coagulation et de l’agrégation plaquettaire. Elle peut être biologique pure, ou s’accompagner de manifestations hémorragiques et thrombotiques. Le pronostic vital peut être mis en jeu.
a. Physiopathologie :
 Chez le sujet normal, l’extension des processus de coagulation dans l’arbre vasculaire est évitée par plusieurs mécanismes : dilution des facteurs activés dans le courant sanguin ; épuration par le système des phagocytes mononuclées hépatique des facteurs activés ; fibrinolyse locale ; intervention des inhibiteurs physiologiques. Ces facteurs limitants se trouvent débordés, ce qui aboutit à une CIVD. Un état de choc, une insuffisance hépatique favorisent la survenue d’une CIVD.
 Au cours d’une CIVD, il y a activation de la voie tissulaire par libération de facteur tissulaire.
 Facteurs déclenchants : Lésions de l’endothélium vasculaire (toxine bactérienne) ; lésions tissulaires (brûlure, pancréatite), hématome rétroplacentaire ; présence de complexes Ag-Ac (infection virale) ; hémolyse intravasculaire (transfusion massive, incompatibilité ABO) ; libération de substances procoagulantes par les cellules tumorales.
 La conséquence est une ↑ importante des taux de thrombine entraînant une ↓ du taux des facteurs sensibles à l’action de la thrombine : Fg, II, VIII, V et plaquettes ; une libération importante de fibrine circulante à l’origine de microthromboses ; une activation de la fibrinolyse qui dégrade la fibrine en produits de dégradation de la fibrine (= PDF : D-Dimères, complexes solubles = CS).
b. Clinique :
 Syndrome hémorragique diffus, grave à prédominance cutanéo-muqueux : purpura pétéchial, ecchymoses de contour mal limité s’étendant rapidement, hémorragies aux points de piqûre, aux plaies chirurgicales, épistaxis, métrorragies, hématuries avec une tendance spontanée à l’aggravation.
 Manifestations thrombotiques : purpura nécrotique, gangrène des extrémités, thromboses des veines et artères rénales avec oligo-anurie.
Au niveau pulmonaire : insuffisance respiratoire aiguë par embolie
pulmonaire. Au niveau neurologique : convulsions, hémiplégie, coma et
thrombose veineuse profonde.
c. Diagnostic biologique : ↑ TCA, TQ et TT ; thrombopénie < 50 G/l ; ↓ Fg, des facteurs V et VIII et de l’ATIII ; élévation des PDF (+++) : ↑ des D-Dimères (en raison de la fibrinolyse réactionnelle) et présence de CS. Le temps de lyse des euglobulines (Normal ≥ 3 h) explore l’activité fibrinolytique circulante (une lyse du caillot survenant avant 2 h traduit une hyperfibrinolyse) est normal ou modérément raccourcie.
d. Diagnostic étiologique :
 Causes infectieuses : Septicémies à bacille Gram négatif et Gram positif, septicémie fongique, purpura fulminans, crise de paludisme à plasmodium falciparum. Exceptionnellement des causes virales: VIH, varicelle, hépatites, CMV, herpès.
 Chirurgies pelviennes, pancréatiques et thoraciques (CEC).
 Lésions tissulaires massives : polytraumatisme, brûlures étendues.
 Accidents obstétricaux : hématomes rétroplacentaires, embolie amniotique, mort fœtale in utéro.
e. TRT : étiologique est fondamental ; TRT substitutif : transfusion de plaquettes pour maintenir un taux > 50 G/l, transfusion de PFC viro-inactivé pour maintenir un taux de Fg > 1 g/l et un TP > 40 %. PPSB est contre-indiqué (aggravation des thromboses).
2. Fibrinolyse aiguë : primitive est très rare, la plus fréquente est secondaire à la CIVD.
a Physiopathologie : La fibrinolyse aiguë primitive s’observe au cours de l’insuffisance hépatique aiguë, cancer de la prostate, pancréatites aiguës, anastomoses porto-caves chirurgicales, CEC, pathologie obstétricale.
Mécanisme de la fibrinolyse aiguë : de grandes quantités d’activateurs tissulaires du plasminogène sont libérés dans le lit vasculaire ; le plasminogène est alors transformé en plasmine. Cette dernière lyse la fibrine formée, le Fg circulant et les facteurs V et VIII. Ceux-ci étant dégradés, les PDF ayant eux-mêmes une action anticoagulante (par effet antithrombine), un tableau hémorragique va apparaître.
b Clinique : Saignement diffus et intarissable, avec des ecchymoses, des hémorragies aux points de piqûre, aux plaies chirurgicales. La reprise des saignements aux points de piqûre est très évocatrice.
c Diagnostic biologique : Nombre de plaquettes est normal dans la fibrinolyse aiguë primitive) ou ↓ dans la fibrinolyse secondaire à la CIVD ; TQ, TCA et TT sont ↑ (en raison de l’action de la plasmine sur différents facteurs de la coagulation) ; taux de Fg ↓ (action directe de la plasmine) ; facteurs V et VIII sont très abaissés ; PDF sont très élevés ; le temps de lyse des euglobulines est extrêmement raccourci ; recherche de CS est négative dans une fibrinolyse aiguë primitive ou faiblement positive si la fibrinolyse aiguë est secondaire à la CIVD ; taux du plasminogène ↓.
Ces différentes anomalies sont la conséquence de l’activité enzymatique de la plasmine et de l’activité anticoagulante des PDF.
d TRT : étiologique fondamental et antifibrinolytiques : antiplasmines (iniprol), inhibiteurs des activateurs du plasminogène (acide aminocaproïque : Hémocaprol). Ils sont contre-indiqués en cas de CIVD associée.

III. DEFICITS ACQUIS D’UN FACTEUR ISOLE DE LA COAGULATION:
1. Déficit en facteur VII: au cours du début d’un TRT par les AVK (FVII est le 1er atteint car sa ½ vie est la plus brève = 6 h). ↑ TQ avec TCA normal.
2. Déficit en facteur XII : au cours des fuites protéiques massives du syndrome néphrotique.
3. Déficit en facteur X: associé à l'amylose primitive ou secondaire ; mécanisme par absorption du FX sur la substance amyloïde.
4. ↑ TQ, TCA, TT et temps de reptilase normal avec un Fg normal évoque en 1er lieu l’action d’une antithrombine, classiquement l’héparine non fractionnée et, les antithrombines directes, en particulier l’hirudine. Si le malade n’en reçoit pas, le prélèvement a pu être souillé (tube de coagulation prélevé après un tube de prélèvement sur héparine).

IV ANTICOAGULANTS CIRCULANTS ACQUIS :
Ils appartiennent à un groupe hétérogène de substances inhibitrices de la coagulation. Ce sont des immunoglobulines dont la présence est affirmée devant un ↑ d’un ou plusieurs tests de la coagulation, ↑ non corrigé par l’adjonction d’un plasma témoin normal.
Il existe 2 types d’ACC en fonction de leur cible antigénique :
 Inhibiteur spécifique : qui est dirigé contre les épitopes d’une protéine plasmatique de coagulation. La symptomatologie clinique est alors identique à celle constatée chez les sujets déficitaires en ce facteur.
 Inhibiteur non spécifique : qui reconnaît certains épitopes phospholipidiques et interfère avec les systèmes d’activation de la coagulation phospholipidiques dépendants (type prothrombinase). Paradoxalement, ces inhibiteurs peuvent s’accompagner de manifestations thromboemboliques.
A. ACC de type lupique : Syndrome des anti-phospholipides.
1. Manifestations cliniques : Complications thrombotiques (phlébites des membres inférieurs et thromboses artérielles cérébrales sont les plus fréquents) ; complications obstétricales (avortements spontanés à répétition, mort fœtal in utéro).
2. Diagnostic biologique :
a ↑ isolé du TCA
b Test de correction du TCA par l'apport de plasma normal : TCA (malade + témoin ; vol/vol) sans préincubation et calcul du % de correction et TCA (malade + témoin ; vol/vol) avec préincubation de 2 h et calcul du % de correction.
 Si absence de correction après et sans préincubation : évoquer un ACC de type anti-prothrombinase : anticoagulant d'action immédiate in vitro.
 Si correction sans préincubation et absence de correction après incubation:
évoquer un ACC de type anti-facteur de la coagulation : anticoagulant
d'action progressive et retardée in vitro.
 Si correction après et sans incubation: évoquer un déficit en facteur de la
voie endogène
c Recherche d’autres Ac anti-phospholipidiques en particulier les Ac anti-cardiolipines.
B. ACC spécifiques : sont beaucoup plus rares.
1. Anti-VIIIc : Chez le sujet âgé, aucune pathologie n’est retrouvée dans la ½ des cas. Ailleurs, ils sont observés au cours des maladies auto-immunes (LED, polyarthrite rhumatoïde = PR, certaines dermatoses) ; lors de l’administration de pénicilline, phénylbutazone, diphénylhydantoïne… ; gammapathies monoclonales.
↑ isolé du TCA non corrigé par l’adjonction de plasma normal ; ↓ FVIIIc ;
détermination du titre de l’anticoagulant.
2. Anti-V : observé au cours d’un TRT par la streptomycine, dérivés de la pénicilline ou d’aminoside ; détecté lors de transfusions massives ou d’infections.
↑ TCA et TQ non corrigé par l’adjonction de plasma normal ; ↓ FV.
3. ACC dirigés contre d’autres protéines de la coagulation : Exceptionnels.
Anti-II (isolé ou associé à l’ACC de type lupique) ; anti-VII (1 cas : au cours du LED associé à un cancer bronchique) ; anti-X (lèpre) ; anti-IX (maladies auto-immunes, post-partum) ; anti-XI et anti-XII (LED, dysglobulinémies, TRT au long cours par la Chlorpromazine) ; anti-fibrinogène ; anti-XIII (isoniazide, pénicilline).
C. Inhibiteurs de la fibrinoformation :
1. Inhibiteurs de la polymérisation de la fibrine : observés au cours des dysglobulinémies et de la PR, immunoglobulines monoclonales. Les produits de la dégradation de la fibrine et du Fg peuvent également induire une telle anomalie.
TCA normal, TQ légèrement ↑ et ↑ TT non corrigé par l’adjonction de plasma normal.
2. Anticoagulant de type héparine like : au cours du myélome ; signes biologiques identiques aux inhibiteurs de la polymérisation de la fibrine, mais le temps de reptilase est normal.























Tests Avitaminose K CIVD CIVD + fibrinolyse secondaire Fibrinolyse
primitive Insuffisance hépatocellulaire
Modérée Sévère
Plaquettes
N ↓ ↓ N N N
TQ
↑
TCA
↑
TT
N ↑ ↑ ↑ N ↑
FII ↓↓ ↓↓ N ou ↓ N ou légèrement ↓ ↓↓ ↓↓
FVII + X ↓↓ ↓ N ou ↓ N ou légèrement ↓ ↓ ↓↓
FVIII
N ↓↓↓ ↓↓↓ ↓ N N
FV
N ↓↓↓ ↓↓↓ ↓ N ↓↓
Fg
N ↓ ↓↓ ↓ N ↓
PDF sériques < 10 μg/ml N ↑
40μg/ml ↑ ↑↑
120 μg/ml ↑ ↑
CS
Négatif +++ Faiblement + Négatif Négatif Négatif
Temps de lyse des euglobulines > 3h N N ou peu ↓ < 30 mn
ATIII
N ↓ ↓ N ↓ + ↓ Protéine C +↓ Protéine S
Plasminogène
N N ↓ ↓↓

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