ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES DE LA COAGULATION

I. INTRODUCTION :
Déficits quantitatifs ou qualitatifs portant généralement sur un seul facteur, très rares et primitifs. Le diagnostic biologique repose sur les 3 tests principaux d’exploration de la coagulation : TQ, TCA et TT. L’allongement de l’un ou de plusieurs de ces tests, impose l’étude analytique des différents facteurs de la coagulation par les dosages fonctionnel et immunologique :
 déficits quantitatifs : dans lesquels les protéines ne sont pas synthétisées ou le sont en quantités insuffisantes : ↓ des activités fonctionnelle et antigénique,
 déficits qualitatif dans lesquels les protéines synthétisées dans des conditions défectueuses ne possèdent pas d’activité biologique, ou une activité biologique réduite : ↓ de l’activité fonctionnelle et un taux d’Ag normal.
On distingue :
 les déficits constitutionnels des facteurs de la voie endogène
 les déficits constitutionnels des facteurs du complexe prothrombinique
 les déficits constitutionnels des facteurs de la fibrinolyse.

II. DEFICITS CONSTITUTIONNELS DES FACTEURS DE LA VOIE ENDOGENE:
A-Hémophilie : Il existe 2 types d’hémophilie ayant exactement les mêmes caractères cliniques et génétiques, mais se différenciant par l’atteinte de 2 protéines différentes de la coagulation : déficit quantitatif en facteur VIII = hémophilie A (85 %) ou en facteur IX = hémophilie B (15 %) ou déficit qualitatif : hémophilie A+/B+.
1. Génétique: La transmission est récessive liée au sexe, l’hémophilie n’atteint donc que les garçons, elle est transmise par les ♀, apparemment saines, conductrices de la tare. Les gènes codant pour le FVIII et IX sont sur le chromosome X. Le gène peut être absent (délétion) ou muté entraînant une absence ou une ↓ de la production de facteur. La mutation apparue est définitive et se transmet de génération en génération. L’anomalie génétique sera donc la même au sein d’une fratrie : même forme et même sévérité.
2. Clinique :
a. Hémophilie majeure : (50 %) Les accidents hémorragiques apparaissent dés que l’enfant commence à marcher.
Hémorragies externes : hémorragies de plaies cutanées, interminables et ne s’arrêtent qu’après l’emploi d’hémostatiques locaux et d’une compression importante et prolongée ; épistaxis ; hémorragies après chute des dents de lait, extraction dentaire ou circoncision ; hématurie chez l’adulte.
Hémorragies interstitielles :
*. Hématomes : superficiels : ecchymoses, ou profonds qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital : plancher buccal (asphyxie), rétro-orbitaire (cécité), psoas (tableau pseudochirurgical) ou mettre en jeu le pronostic fonctionnel (creux axillaire, loge des avant-bras : syndrome de Volkman), fesse (paralysie sciatique, hématomes provoqués par une chute ou une injection intramusculaire).

*. Hémarthroses : peuvent atteindre toutes les grosses articulations (genou, cheville, coude). L’articulation est gonflée, tendue, douloureuse, rouge, chaude entraînant une impotence fonctionnelle. En l’absence de traitement, la répétition de ces hémarthroses au niveau de la même articulation entraîne des séquelles avec destruction cartilagineuse, amyotrophie, blocage de l’articulation en position vicieuse : arthropathie hémophilique chronique.
b.Hémophilie modérée: (30 %) Accidents spontanés moins fréquents ; gravité et localisation des hémorragies sont identiques à la forme sévère.

c.Hémophilie mineure : (20 %) Circonstance de découverte souvent tardive à l’occasion d’un bilan d’hémostase (↑ isolé du TCA) ou d’un saignement prolongé lors d’une intervention chirurgicale, extraction dentaire, circoncision, chute des dents de lait.
3. Diagnostic :
a.Recherche d’ATCD familiaux : L’enquête familiale consistera à rechercher des sujets atteints parmi les oncles, neveux et cousins du côté maternel. Elle est parfois négative dans environ 25 % des cas, il s’agit alors d’une hémophilie restée inapparente pendant plusieurs générations (ATCD familiaux méconnus), ou résultant d’une mutation de novo.

b.Diagnostic biologique : Le laboratoire a un rôle essentiel dans le diagnostic de l’hémophilie : son typage, quantification précise du déficit, suivi thérapeutique et dépistage des complications: anticoagulant circulant (ACC).
*Etude de l’hémostase primaire : TS et numération plaquettaire normaux.
*Etude de la coagulation : ↑ isolé du TCA : écart de 10 secondes par rapport au témoin ou TCA malade/TCA Témoin > 1,2 (Chez l’enfant: 1,3) (TQ, TT et fibrinogène normaux) : anomalie de la voie endogène. TCA est corrigé par l’addition de plasma normal, sauf en cas d’ACC.
*Dosage spécifique du FVIII et FIX afin d’établir le type et l’intensité de l’hémophilie. Taux normal des facteurs antihémophiliques (FAH) : 50 - 150 %.
- FVIII/FIX < 1 % : forme majeure
- FVIII/FIX = 1 – 5 % : forme modérée
- FVIII/FIX = 5 – 40 % : forme mineure
*Dosages fonctionnel et immunologique du facteur déficitaire.
4. Diagnostic différentiel de l'hémophilie A:
a. Maladie de Willebrand :

Hémophilie A Maladie de vWF
Transmission TR liée au sexe TAD
Clinique Hématomes-Hémarthroses Hémorragies cutanéomuqueuses
TS (Ivy) Normal Allongé
Taux de plaquettes Normal Normale ou ↓ (Type 2B)
TCA Allongé (+ à +++) Allongé (+/-)
FVIII ↓ (- à ---) ↓
vWFRCo Normal ↓ (- à ---)
vWFAg Normal Normal ou ↓

b. Hémophilie acquise par auto-Ac anti-FVIII : Plus fréquente après 50 ans ou chez la jeune ♀ dans le post-partum. Associée dans la ½ des cas à une maladie auto-immune, syndrome lymphoprolifératif, cancer, prise médicamenteuse.
Hémophilie A Anti-FVIII
TCA Allongé (+ à +++) Allongé (+ à +++)
FVIII ↓ (- à---) ↓ (- à---)
% de correction du TCA avec préincubation 2 h Correction Absence de correction

5. Dépistage des femmes conductrices : Suite au diagnostic d'hémophilie A, il convient de dresser l'arbre généalogique, de réaliser l'enquête familiale (interrogatoire ; bilan d'hémostase avec dosage du FVIII) et d’évaluer la nécessité des diagnostics des femmes conductrices sachant que :
*dans la descendance des garçons atteints : toutes les filles sont conductrices et tous les garçons dont indemnes,
*dans la descendance des filles conductrices : 25 % des garçons sont hémophiles, 25 % des garçons sont sains, 25 % des filles sont conductrices et 25 % des filles sont saines.
*L’hémophilie féminine est exceptionnelle, elle s’observe chez des ♀ nées de père hémophile et d’une mère conductrice, ou chez des conductrices présentant une délétion du chromosome X normal.
⅓ des conductrices ont des taux de FVIIIc < 50%, le ratio FVIII /VWF < 0,8
(normal = 1) chez 80% des femmes conductrices, analyse de l’ADN du chromosome X. Cette étape permet de proposer un diagnostic anténatal pour la descendance des conductrices.
6. Diagnostic anténatal : Lorsque le diagnostic de conductrice a été établi chez la mère, le diagnostic anténatal peut se faire de 2 façons:
c. Réalisé par l’étude de l’ADN fœtale à condition que l’étude familiale ait été pratiquée auparavant et trouvée informative: prélèvement de villosité choriale pratiquée à la 10ème semaine d’aménorrhée.
d. Dans les familles non informatives, amniocentèse à la 18ème semaine d’aménorrhée pour la détermination du sexe et, si il s’agit d’un garçon, dosage du FAH par ponction directe du cordon sous contrôle échographique chez le fœtus.
En cas d'atteinte du fœtus, une interruption thérapeutique de grossesse est
proposée au couple.
7. Traitement (TRT) :
i. TRT local : Arrêt de l’hémorragie par compression ; en cas d’extraction dentaire : gouttière de résine, colles biologiques et antifibrinolytiques oraux ; hémarthroses : immobilisation précoce, brève avec reprise rapide de la fonction sous couvert du TRT substitutif ; entre les accidents aigus, la kinésithérapie est nécessaire pour limiter les séquelles articulaires.
ii. TRT substitutif : est le seul TRT possible : ↑ le taux du facteur manquant. La correction tiendra compte de la durée de vie du facteur (1 injection toutes les 8-12 h de FVIII et toutes les 12-24 h de FIX), du poids du sujet, de la nature du risque hémorragique (saignements spontanés : apport amenant le FAH à environ 30 % ; en cas d’intervention chirurgicale : taux > 50 %), de l’activité coagulante du produit utilisé (les fractions coagulantes sont titrées en unités de FVIII ou IX : 1 unité est la quantité contenue dans 1 ml de plasma frais normal).
 Historique : concentrés plasmatiques (dés 1970), inactivation virale (1986), fractions recombinantes (obtenues par génie génétique à partir de culture de cellules animales) pour le FVIII (1992) et FIX (1999).
 Principes du TRT :
 Calcul théorique des doses à administrer : FVIII :
Nombre d’UI = poids corporel (Kg) x ↑ souhaitée en FVIII (%) x 0,5
FIX : Nombre d’UI = poids corporel (Kg) x ↑ souhaitée en FVIII (%)
 Taux plasmatiques à atteindre :
Hémorragie mineure : 15-30 % FVIII, 20-40 % FIX : en 1 injection
Hémorragie modérée : 30-50 % FVIII, 30-60 % FIX : 2-4 j
Hémorragie majeure : 50-100 % FVIII, 60-100 % FIV : pendant 1
semaine en fonction de la cicatrisation, puis maintenir un taux de 30 –
50 %.
Minirin utilisé uniquement dans le cas de l’hémophile modérée ou mineure : perfusion de 0,3 μg/kg de Minirin dilué dans 50 ml de sérum physiologique permettant de doubler ou tripler le taux de FVIII circulant.
Les concentrés de facteur peuvent être utilisés au domicile de l’hémophile (perfusion posée par le patient lui-même ou par ses proches) ; ces perfusions précoces dés l’apparition des hémarthroses limitent les séquelles de ces saignements.
 Complications du TRT :
 Recherche d’un inhibiteur : systématiquement tous les 3 mois ou toutes les 5 à 10 substitutions chez l'hémophile sévère et jusqu'à 100 jours cumulés d'exposition au produit (JCPA), puis 1 à 2 fois par an ; avant (15j) et après une chirurgie ou un traitement intensif.
Il survient chez environ 5 % des hémophiles (risque 4 x plus élevé dans l’hémophilie sévère) les rendant réfractaires aux perfusions ultérieurs. TRT fera appel aux doses massives de FVIII, FVIII porcin, facteurs activés : Novoseven, Feiba (risque thrombogène).
 Complications infectieuses : Les infections virales ont été au 1er plan. Les vaccinations contre l’hépatite A et B sont recommandées.


8. Pronostic :
i. Forme atténuée : permet une vie pratiquement normale, au prix de quelques accidents hémorragiques vis-à-vis desquels les malades apprennent à se prémunir.
ii. Forme majeure : Les hémophiles sont gravement handicapés. Leur intégration socioprofessionnelle est facilitée par une bonne information, l’aide provenant d’association d’hémophiles et une bonne prise en charge médicale pluridisciplinaire (hématologiste, hémobiologiste, orthopédiste, généticien, kinésithérapeute, stomatologiste et psychologue).
La tenue d’un carnet d’hémophile consignant les accidents, les TRT et les résultats
d’examens (transaminases, sérologie virale : VHB, VHC et VIH, ACC) est indispensable.

B.Déficit constitutionnel en facteur XI : TAR. Les hémorragies sont provoquées (post-traumatiques ou post-chirurgicales) et ne sont pas liées au degré du déficit. L’absence d’hémorragies observées parfois chez des sujets ayant un déficit sévère est expliquée par la présence de facteur XI dans les plaquettes qui pourrait compenser le déficit plasmatique.
b. Diagnostic biologique : ↑ TCA, TQ et TT normaux, dosage spécifique du FXI.
c. TRT : ½ longue : 52 h ; Hemoleven – LFB, posologie :
Poids corporel (Kg) x ↑ souhaitée du FXI x 0,5
Maintenir un taux circulant > 30 %.
9. Déficit constitutionnel en facteur XII, PK ou KHPM : diagnostiqués à l’occasion d’un ↑ important du TCA lors d’un bilan systématique. Déficits rares, TAR, pas de signes cliniques, ne nécessitent donc aucune correction en cas d’intervention chirurgicale.

III. DEFICITS CONSTITUTIONNELS DES FACTEURS DU COMPLEXE PROTHROMBINIQUE:
A. Caractères communs : Déficits rares, TAR, dépistés par un ↑ TQ, TCA (II, V, X), TT normal. Les dosages spécifiques de chacun de ces facteurs permettent d’identifier le déficit quantitatif et qualitatif. Chez l’hétérozygote, le déficit est modéré et le syndrome hémorragique absent ou discret ; chez l’homozygote, le syndrome hémorragique est sévère. Certains déficits sont latents et ne sont découverts que lors d’un bilan systématique ou d’une enquête familiale.
B. Déficits isolés en un seul facteur :

F II F V F VII F X
Clinique Epistaxis
Hématomes
Ménorragies
Hémorragies post-traumatiques Ecchymoses
Epistaxis
Ménorragies
Epistaxis sévères
Hémorragies intracérébrales
Hémarthroses
Thromboses Hémorragies à la chute du cordon, sous arachnoïdiennes
Hémarthroses


TQ ↑
TCA ↑ ↑ Normal ↑
TT Normal
TRT PPSB/SD* PFC** viro-inactivé F VII-LFB PPSB/SD
½ vie 2,5 – 3 j 60 h 4 – 6 h 36 – 48 h
* Prothrombine-Proconvertine-Stuart-Antihémophilique B, **Plasma frais congelé

C. Déficits constitutionnels associés :
1. V et VIII : Syndrome hémorragique variable et dépend surtout de la sévérité en FVIII. TQ et TCA ↑, dosages spécifiques des facteurs. TRT : Minirin + PFC viro-inactivé.
2. Protéines vitamine K dépendantes : Consanguinité souvent retrouvée. Syndrome hémorragique grave et débute dés la naissance : épistaxis, ecchymoses, hémorragies post-traumatiques avec anomalies osseuses (hypoplasies nasale et digitale distale). TQ et TCA ↑, dosages spécifiques des facteurs IX, X, VII et II.

IV. DEFICITS CONSTITUTIONNELS DES FACTEURS DE LA FIBRINOFORMATION :

A. Déficits constitutionnels en Fg :
1. Déficits constitutionnels de synthèse du Fg : TAR

Afibrinogénémie Hypofibrinogénémie
Fréquence Rare Plus fréquente
Clinique Hémorragies à la chute du cordon
Hémorragies post-traumatiques, post-chirurgicales, post-extraction dentaire
Troubles de la cicatrisation Syndrome hémorragique plus tardif
Thromboses
TS
TQ – TCA - TT
Dosage du Fg* ↑
Incoagulables
Déficit complet ↑
↑
< 1 g/l
TRT PFC viro-inactivé ou Clottagen (LFB)
½ vie+ 4 j
* Méthodes chronométrique, gravimétrique et immunologique.

2. Dysfibrinogénémies : syndrome hémorragique exceptionnel. ↑ TQ, TCA et TT et discordance entre le taux de Fg mesuré par méthode chronométrique qui est < à celui observé par méthodes gravimétrique et immunologique.

B. Déficit congénital en facteur XIII : TAR. Un taux de 1 à 5 % est suffisant pour obtenir une stabilisation de la fibrine normale.
1. Clinique : Consanguinité fréquente. Dés la naissance : hémorragies à la chute du cordon, intracérébrales, post-traumatiques ; anomalies de cicatrisation ; anomalies de la nidation (sans prophylaxie : 100 % d’avortements spontanés)

2. Diagnostic biologique :
a Tous les tests de coagulation sont normaux.
b Le diagnostic repose sur la redissolution immédiate du caillot dans l’urée 5M. Normalement le temps < 48 h.
c Le dosage spécifique du FXIII est réalisé en titrant le site actif de l’enzyme.
d Le dosage immunologique comprend l’étude des 2 sous-unités à l’aide d’Ac spécifiques (dans la majorité des cas : atteinte de la sous-unité α).

3. TRT : ½ vie : 5 à 10 j, facilitant le TRT prophylactique qui consiste à transfuser 1 fois par mois du Fibrogammin P.