ANOMALIES DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE

HEMOBIOLOGIE ET TRANSFUSION
4ème ANNEE PHARMACIE 2009-2010
Dr K. MOULASSERDOUN



I. INTRODUCTION :
Les facteurs essentiels de l’hémostase primaire sont les vaisseaux, les plaquettes et les 2 facteurs plasmatiques : facteur Von Willebrand (VWF) et fibrinogène. Toute anomalie d’un ou de plusieurs facteurs intervenant au cours de cette étape est responsable d’un allongement du temps de saignement (↑ TS par la méthode d’Ivy ou par le PFA-100 qui mesure le temps d’occlusion plaquettaire) = test de dépistage.
Un ↑ TS oriente vers des anomalies vasculaires : purpuras vasculaires, des anomalies quantitative (Thrombopénies) ou qualitative (Thrombopathies) des plaquettes, des
anomalies plasmatiques : maladie de Willebrand, afibrinogénémie, et doit toujours s’interpréter en tenant compte de l’interrogatoire (prise d’aspirine) et de l’examen clinique.

II. ANOMALIES VASCULAIRES :
Le diagnostic des hémorragies par anomalies vasculaires est essentiellement clinique. La seule anomalie inconstamment décelée est ↓ de la résistance capillaire en dehors d’un ↑TS avec des plaquettes normales (taux et fonctions). C’est donc un diagnostic d’exclusion.
L’atteinte vasculaire peut être d’origine immunologique ou métabolique, constitutionnelle ou acquise. Elle porte sur les petits vaisseaux et se traduit par un purpura pétéchial ou ecchymotique. Parfois, elle intéresse des vaisseaux de plus gros calibre et est responsable d’hémorragies viscérales.
A. Hémorragies par atteinte inflammatoire de la paroi : Vascularites : Lésions vasculaires dues aux dépôts de complexes immuns dans les parois vasculaires. Purpura pétéchial avec manifestations articulaire, rénale, digestive, neurologique.
1. Etiologies :
a. Purpura infectieux : septicémies, méningocoque, risque de décès en quelques heures en cas de purpura fulminans.
b. Dysprotidémies : Purpura dysglobulinémique de Waldenström, collagénose, purpura cryoglobulinémique.
c. Médicaments : pénicillines, sulfamides, phénacétine, aspirine, diclofénac, indométacine, furosémide, calciparine, anticoagulants oraux.
d. Polyarthrite rhumatoïde de Schönlein Henoch : survient chez l’enfant, due à des dépôts d’IgA dans la paroi des artérioles et des glomérules rénaux. Evolution bénigne.
2. Traitement : Repos au lit et traitement étiologique.
B. Hémorragies par atteinte dysplasique des vaisseaux sanguins : Hémangiomes : Maladie de Rendu-Osler ou télangiectasie hémorragique héréditaire de transmission autosomale dominante avec atteinte vasculaire cutanéo-muqueuse superficielle au niveau des doigts, des lèvres et de la langue. Le traitement est palliatif : apport martial et traitements locaux.
C. Purpuras par atteinte pariétale de mécanismes divers :
1. Purpura par fragilité capillaire constitutionnelle : familiale, touche le sexe ♀, se présente sous forme d’ecchymoses des membres survenant après de petits traumatismes.
2. Fragilité capillaire excessive : Purpura sénile de Batman siégeant au niveau des mains ; purpura cortisonique et au cours de l’hypertension artérielle et diabète.
3. Maladie d’Ehlers-Danlos : Purpura vasculaire avec présence de cicatrices (absence de collagène de type III : peau fine, pâle et très fragile), retard de cicatrisation pouvant se compliquer de rupture de gros vaisseaux.
4. Purpuras d’effort : de survenue brutale avec notion d’efforts, de vomissements ou lors d’un accouchement. Purpura par hyperpression vasculaire au niveau des paupières supérieures, des faces latérales du cou.

III. ANOMALIES PLAQUETTAIRES :
A. Thrombopénies : Cause la plus fréquente d’atteinte de l’hémostase primaire.
1. Définition : ↓ du taux de plaquettes < 120 G/l.
2. Classification physiopathologie :

Diminution de la production : « Thrombopénie centrale »
- Déficit quantitatif (Mégacaryocytes= MGK absents ou ↓)
• Insuffisance médullaire globale le plus souvent (aplasie médullaire)
• Insuffisance limitée à la lignée mégacaryocytaire, rare (aplasie mégacaryocytaire.
- Déficit qualitatif : Thrombopoïèse inefficace (MGK normaux ou ↑ avec anomalie de maturation).

Thrombopénie périphérique :
- Excès de destruction des plaquettes :
• destruction immunologique le plus souvent (fixation d’Ig sur les plaquettes qui sont ensuite phagocytées par les macrophages), durée des plaquettes ↓
• consommation excessive due à une activation plaquettaire ou à un déclenchement anormal de la coagulation.
- Anomalie de la distribution des plaquettes :
• Répartition anormale en rapport avec une ↑ du pool splénique, durée de vie des plaquettes normale ou légèrement raccourcie.
• Dilution lors de transfusions massives.

3. Aspects cliniques : Purpura cutanéomuqueux spontanée : pétéchies, ecchymoses, épistaxis, gingivorragies. Il faut rechercher les signes de gravité ou de risque hémorragique élevé : purpura extensif, petites bulles hémorragiques dans la face interne des joues, hémorragies viscérales et intracrâniennes (fond d’œil à la recherche d’hémorragies rétiniennes = signe prémonitoire) sont rares mais de risque vital. Il existe souvent une corrélation entre le chiffre des plaquettes et les manifestations hémorragiques ; risque hémorragique spontané pour des thrombopénies < 50 G/l, il est majoré s’il existe une thrombopathie.
4. Diagnostic biologique : Préciser successivement la réalité de la thrombopénie, son caractère isolé ou non, son mécanisme et sa cause.
a Diagnostic de la thrombopénie : repose sur la numération plaquettaire, l’étude du frottis de sang périphérique (FSP) et les tests d’hémostase primaire.
 Hémogramme : précise son importance et surtout sa gravité < 20 G/l.
 FSP : La numération plaquettaire doit toujours être contrôlée par l'examen du FSP. Il faut se méfier, surtout en l'absence de signe clinique, des fausses thrombopénies par agglutination in vitro liée à l’EDTA. Une vérification de la numération sur citrate ou sur sang capillaire permet généralement d’obtenir la bonne valeur des plaquettes.
 Etude de l’hémostase primaire : le TS est allongé si le taux de plaquettes
< 70 G/l (donc aucun intérêt de le mesurer).
b Diagnostic étiologique :
 Interrogatoire : est fondamental pour préciser les modalités d’apparition de la thrombopénie, la date probable de son début, les antécédents (ATCD) personnels et familiaux, la prise de médicament, l’existence de faits pathologiques récents en particulier viraux.
 Examen clinique : permet de rechercher des signes associés en particulier une splénomégalie.
 Les examens de laboratoire orientés par l’examen clinique précisent le caractère isolé ou non de la thrombopénie et son mécanisme central ou périphérique :
 NFS : avec un taux de réticulocytes montre si la thrombopénie est isolée ou associée à une anémie, leucopénie ou les 2.
 Tests de coagulation : TP, TCA, dosage du fibrinogène, complexes solubles, D-dimères à la recherche d’une coagulation intravasculaire disséminée.
 Myélogramme : nécessaire pour préciser le mécanisme central (absence de MGK) ou périphérique (MGK normaux ou ↑). Un nombre normal de MGK n’exclut pas un trouble de production par thrombopoïèse inefficace.
 Biopsie médullaire : nécessaire dans certains cas.
 La mesure de la durée de vie des plaquettes : En pratique on ne la réalise que dans le purpura thrompbopénique auto-immun (PTAI) résistant aux corticoïdes et aux Ig intraveineuses avant splénectomie, et dans certaines situations de thrombopénies chroniques mal étiquetées.
 D’autres examens sont utiles en fonction des étiologies.
5. Thrombopénies par défaut de production: La production des plaquettes dans la moelle osseuse est anormale soit parce que la mégacaryocytopoïése est ↓, soit parce que la production des plaquettes est inefficace, c’est-à-dire qu’elles meurent prématurément dans la moelle. L’anomalie de la production des plaquettes peut être héréditaire ou acquise.
a Diminution de la mégacaryocytopoïése médullaire :
 Thrombopénie par hypoplasie mégacaryocytaire congénitale : au cours du syndrome de Fanconi, de l’absence congénitale de radius, des infections intra-utérines par le virus de la rubéole ou de la maladie des inclusions cytomégaliques et chez les enfants dont les mères ont reçu des diurétiques thiazidiques.
 Thrombopénie par hypoplasie médullaire acquise : Agression de la moelle par divers agents : radiations, produits chimiques et infections.
 Thrombopénie par envahissement médullaire : Métastases, leucémie, lymphome, myélofibrose et myélome. Ceci rappelle l’importance de l’examen cytologique et histologique de la MO dans toutes les thrombopénies avant tout traitement.
b Thrombopoïése inefficace : Le diagnostic de thrombopénie par inefficacité de la production est cliniquement difficile et nécessite l’étude isotopique de la survie plaquettaire. Biologiquement, elle se caractérise par une ↑ de la masse mégacaryocytaire médullaire qui contraste avec une survie normale. Elle se rencontre essentiellement dans les thrombopénies héréditaires, la carence en acide folique et en vitamine B12 et les dyshématopoïéses préleucémiques.
6. Thrombopénies par anomalies de la distribution des plaquettes :
a Splénomégalie: entraîne l’↑ du stockage des plaquettes dans la rate et une ↓ du nombre de plaquettes circulantes. Ce mécanisme est secondaire à de nombreux processus pathologiques spléniques, infectieux, parasitaires, inflammatoires ou néoplasiques.
b Transfusion massive de sang conservé : à la suite d’une déperdition sanguine importante, elle peut entraîner une thrombopénie par hémodilution. Il importe donc au cours des transfusions rapides massives de sang conservé d’inclure l’administration de concentrés plaquettaires et éventuellement de plasma frais congelé pour prévenir un syndrome hémorragique.
7. Thrombopénies par excès de destruction des plaquettes : 2 mécanismes : hyperconsommation ou destruction immunologique. La réduction brutale de la durée de vie des plaquettes entraîne une ↓ proportionnelle de leur concentration sanguine. Si cette destruction dure plusieurs jours, elle entraîne une ↑ compensatrice de la production de 2 à 8 fois. La thrombopénie va persister si la vitesse de production médullaire ne peut pas compenser la vitesse de destruction périphérique.
a Consommation intravasculaire disséminée: Activation du système de la coagulation qui entraîne une coagulation intravasculaire disséminée ou localisée avec consommation des facteurs de coagulation et des plaquettes, est la cause la plus fréquente. Dans ces cas, il existe une ↓ parallèle de la survie intravasculaire du fibrinogène et des plaquettes.
b Consommation plaquettaire isolée : par consommation sélective au niveau des lésions vasculaires étendues. La survie plaquettaire est raccourcie alors que celle du fibrinogène est normale.
 Purpura thrombotique thrombocytopénique ou syndrome de Moschowitz : rare, survient brutalement chez l’adulte jeune et souvent après une infection virale. Il se traduit par de la fièvre, des manifestations hémorragiques cutanéomuqueuses, troubles neurologiques, manifestations rénales. La thrombopénie s’accompagne d’une anémie hémolytique avec fragmentation érythrocytaire (schizocytes au niveau du FSP). Diagnostic : présence de microthromboses hyalines, faites de plaquettes avec peu de fibrine qui sont disséminées dans la microcirculation.
 Syndrome hémolytique et urémique : Il ressemble sur le plan des lésions microthrombotiques au syndrome de Moschowitz. Il survient chez l’enfant.
 Vascularites : à immuns complexes des connectivites (lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse) se caractérise par des lésions vasculaires endothéliales disséminées favorisant l’apparition de microthromboses.
 Prothèses cardiovasculaires: Thrombopénie secondaire à la consommation des plaquettes et à la génération de thrombine au contact de la surface artificielle (circulation extracorporelle, épuration extrarénale).
c Destruction plaquettaire immunologique : se caractérise par une ↓ de la survie des plaquettes, une ↑ de la masse des MGK dans la moelle osseuse et la mise en évidence d’un processus immunologique de destruction.
 Purpura auto-immun thrombopénique (PTAI) ou purpura thrombopénique idiopathique (PTI) : Il se présente sous 2 formes cliniques : aiguë (chez l’enfant) et chronique (chez l’adulte et 3 fois plus souvent chez la ♀ que chez l’♂).
 PTAI aigu : Dans 80 % des cas, la maladie est précédée d’une infection virale. Le purpura est le résultat de la phagocytose par le système des phagocytes monucléées de plaquettes lésées par des Ac dirigés contre des Ag viraux présentant des réactions croisées avec les Ag glycoprotéiques ou glycolopidiques de la membrane plaquettaire ou par des complexes immuns. Pronostic est excellent et la guérison est spontanée dans les 6 mois.
 PTAI chronique : Formation d’Ac de nature IgG qui se fixent à la surface des plaquettes qui seront secondairement phagocytées par le système des phagocytes monucléées de la rate et du foie.
 Purpura post-transfusionnel : rare, survient le plus souvent chez la ♀ multipare et le polytransfusé. Thrombopénie aiguë survenant 5 à 10 j après une transfusion de sang, de concentrés érythrocytaires, plaquettaires ou de plasma. La thrombopénie se répare après 1 à 4 semaines. Le sérum des patients contient un alloAc puissant spécifique de l’alloAg PlA1 (HPA-1a).
 Purpura néonatal immun : Thrombopénie est secondaire au passage transplacentaire d’Ac, le plus souvent dans le système PlA1 (HPA-1a) suscités chez la mère PlA1 négative par les Ag PlA1 du fœtus, hérités du père. La mortalité est fréquente, l’enfant doit être transfusé avec le sang de sa mère.
 Thrombopénies médicamenteuses allergiques : fréquente, sels d’or, quinine et sulfamides. Chez un malade déjà sensibilisé au médicament, la thrombopénie survient dans les 24 heures qui suivent la reprise du médicament. Diagnostic par la recherche d’Ac antiplaquettaires.
B. Thrombopathies : produisent des manifestations hémorragiques et un ↑ TS semblables à ceux des thrombopénies. Les thrombopathies sont héréditaires ou acquises, caractérisées par une anomalie fonctionnelle plaquettaire qui affecte une ou plusieurs étapes de l’hémostase : adhésion, sécrétion, agrégation et activité procoagulante.
1. Thrombopathies héréditaires :
a Anomalies de l’adhésion :
 Syndrome de Bernard-Soulier : ou dystrophie thrombocytaire hémorragipare. Transmission autosomale récessive. Thrombopénie, FSP : plaquettes géantes ; agrégation à la ristocétine nulle, agrégations à l’ADP, au collagène, à l’acide arachidonique : normales. L’anomalie génétique affecte le complexe GPIb-V-IX de la membrane plaquettaire qui est absent ou anormal (55 mutations). Anomalie fonctionnelle est caractérisée par une ↓ de l’adhésion des plaquettes aux microfibrilles du sous-endothélium et ↓ de la liaison au facteur Willebrand.
 Pseudo-maladie de Willebrand : Maladie plaquettaire hémorragique caractérisée par une thrombopénie intermittente, ↓ des multimères de haut poids moléculaire (HPM) du facteur Willebrand dans le plasma. Cette anomalie est due à la mutation ponctuelle du gène GPIbα.
 Thrombopathies par anomalies d’adhésion des plaquettes au collagène : 3 complexes GP de surface des plaquettes, GPIa-IIa, GPIV et GPVI ont été identifiés comme des récepteurs du collagène. L’anomalie se traduit par un défaut d’adhésion des plaquettes au collagène et au sous-endothélium.
b Anomalies de la sécrétion :
 Anomalies des granules denses δ : maladie du pool vide : Transmission autosomale dominante. Anomalie fonctionnelle est due à un défaut de libération de l’ADP. L’agrégation primaire à l’ADP ne s’accompagne pas de la survenue d’une 2ème vague. Le contenu des granules en ATP, ADP et sérotonine est ↓. En microscopie électronique, les plaquettes et les MGK sont dépourvus de grains denses. La maladie du pool vide a été décrite en association à d’autres maladies héréditaires hémorragiques : syndrome d’Hermansky-Pudlak (albinisme), syndrome de Chediak-Higashi, thrombopénie avec absence de radius, syndrome de Wiskott-Aldrich.
 Anomalies des granules α : syndrome des plaquettes grises : Transmission autosomale dominante. Souvent accompagnée d’une myélofibrose. L’anomalie porte sur la ↓ isolée du contenu des granules α.
c Anomalies de l’activation :
 Thrombopathies par anomalie de la voie des prostaglandines: Déficit en cyclooxygénase et en thromboxane synthétase. Absence d’agrégation à l’acide arachidonique. S’assurer de l’absence de prise d’aspirine.
 Anomalies de la sensibilité au TXA2 : Réduction de la sensibilité des plaquettes au TXA2 secondaires à une anomalie de la mobilisation du calcium intracellulaire, ou à une ↑ de l’AMPc ou enfin à une anomalie du récepteur du TXA2 secondaire à une mutation génétique.
d Anomalie de l’agrégation primaire : thrombasthénie de Glanzmann : maladie grave de ransmission autosomale récessive. Elle se caractérise au FSP par l’absence d’agrégats plaquettaires, absence d’agrégation à tous les agonistes, absence de fixation du fibrinogène, contenu en fibrinogène des granules α absent ou ↓, absence de rétraction du caillot.
Elle est due à une anomalie qualitative ou quantitative du complexe GPIIb-IIIa.
e Anomalies de l’activité procoagulante : syndrome de Scott : Anomalie après activation par le collagène ou la thrombine d’exposition des phospholipides membranaires anioniques qui fixent le facteur Xa et permettent la conversion de la prothrombine en thrombine. Le syndrome hémorragique est la conséquence de la ↓ de la formation de fibrine autour du thrombus qui se forme.
2. Thrombopathies acquises : sont très fréquentes.
a. Médicaments :
 AINS : L’aspirine inhibe irréversiblement la cyclooxygénase (perturbation de l’hémostase primaire pendant 7 à 10 j) ; sulphinpirazone, indométhacine.
 Dextran : Ses effets sont fonction de la quantité administrée. Il modifie l’interaction des plaquettes avec le sous-endothélium.
 Héparine de haut poids moléculaire: peut stimuler les plaquettes et entraîner sécrétion et agrégation et provoquer des thombopénies sévères.
 Pénicillines et céphalosporines : Leur administration à de très fortes doses inhibe l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium et l’agrégation et la sécrétion à tous les activateurs des plaquettes.
b Thrombopathies associées à d’autres maladies : Insuffisance rénale chronique, syndrome myéloprolifératif, leucémies aigues, dysprotéinémies, maladies hépatiques, alcool, scorbut.
c Surfaces artificielles : Valves cardiaques artificielles, circulation extracorporelle, shunts d’hémodialyse, prothèses des gros vaisseaux.


IV. ANOMALIES PLASMATIQUES :
A. Maladie de Willebrand : est la plus fréquente des maladies hémorragiques héréditaires de l’hémostase primaire. Transmission autosomale dominante, elle est due à une mutation du gène du facteur Willebrand. Son déficit retentit à la fois sur l’hémostase primaire et sur la coagulation. La maladie de Willebrand est très hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique.
1. Clinique : Hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, hémorragies gastro-intestinales, métrorragies), hémorragies cutanées (ecchymoses), saignements post-traumatiques (à l’occasion d’extraction dentaire, adénoïdectomie). Les hématomes, hémarthroses, hémorragies rétropéritonéales ou intra-abdominales sont rares et ne se voient que chez les patients homozygotes ou double hétérozygotes avec peu de facteur VIII. La tendance hémorragique s’atténue avec l’âge, et dans une même famille, l’intensité de la maladie peut différer d’un sujet à l’autre. Il y a peu de corrélation entre le taux de facteur Willebrand et la gravité du syndrome hémorragique.
Variations physiologiques du facteur Willebrand :
 C’est une protéine de l’inflammation et son taux ↑ en cas d’infection et en période post-opératoire.
 Il est ↑ dans la grossesse, le stress, le traitement oestro-progestatif.
 Les patients de groupe O ont 25 % de moins de facteur que les autres groupes.
2. Diagnostic biologique : Nomenclature du facteur Willebrand :
 VWF : facteur Willebrand, glycoprotéine absente ou anormale chez les patients atteints de maladie de Willebrand.
 VWF :Ag : Ag du facteur Willebrand mesuré par dosage immunologique (ELISA).
 VWF :RCo : Activité cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand, mesurée en présence de l’antibiotique ristocétine qui induit la liaison du VWF à la GPIb plaquettaire.
 Multimères du VWF : Les différentes formes moléculaires du VWF, du dimère aux multimères de très haut poids moléculaire.
a Diagnostic de la maladie de Willebrand :
 TS (Ivy) ↑ dans les formes graves, normal dans les formes frustres.
 TCA ↑
 Dosages du VIII, du VWF :Ag et du VWF :RCo.
b Précision du type et du sous-type de la maladie de VWF: Etude de la distribution des multimères par électrophorèse en gel d’agarose du plasma.
3. Classification des différents types de maladie de VWF: (ISTH : International Society on thombosis and Haemostasis, 1994).

Maladie de VWF Nature de l’anomalie du VWF Fréquence- Clinique Biologie


Type 1

Déficit quantitatif partiel
75 – 80 %
Syndrome hémorragique modéré
↓ modérée du FVIII
↓ VWF :Ag
↓VWF :RCo
Structure normale des multimères

Type 2
Déficits qualitatifs




2A ↓ de l’affinité du VWF pour la GPIb avec absence de multimères de HPM

10 – 15 % F VIII N ou ↓
↓↓ VWF :RCo
N ou ↓ VWF :Ag
Absence des multimères de HPM

2B ↑ de l’affinité du VWF pour la GPIb 5 %
Syndrome hémorragique modéré à sévère F VIII N ou ↓
↓↓ VWF :RCo
N ou ↓ VWF :Ag
↓ multimères de HPM

2N * (Normandie)
↓ de l’affinité du VWF pour le F VIII Rare
TAR
Hématomes-Hémarthroses
↓↓ F VIII
VWF :RCo N
VWF :Ag N
Distribution normale des multimères

2M (Multimère)
↓ de l’affinité du VWF pour la GPIb

Très rare F VIII N ou ↓
↓ VWF :RCo
↓ VWF :Ag
Distribution normale des multimères


Type 3 Déficit total, sévère en VWF
Homozygote ou double hétérozygote 1 – 3 %
Syndrome hémorragique sévère dés l’enfance ↓↓↓ F VIII
Absence VWF :Ag
Absence VWF :RCo
Absence de tous les
multimères
* Initialement confondu avec l’hémophilie A, mais il y a des femmes touchées dans l’enquête familiale.
4. Diagnostic différentiel :
a Sujet normal de groupe O
b Syndrome de Willebrand acquis : sujet âgé de plus de 50 ans, absence d’ATCD personnels ou familiaux de maladie de Willebrand. Il est associé à des processus autoimmuns ou lymphoprolifératifs. Le syndrome hémorragique est dû à la présence d’un Ac de type IgG qui inhibe l’activité VWF :RCo.
5. Traitement : Aspirine et AINS doivent être proscrits.
a DDAVP : (D-amino-D-arginine vasopressine) ou desmopressine (Minirin®) induit la libération du VWF à partir des cellules endothéliales et ↑ le taux du VWF et du FVIII dans la circulation. Indiqué pour les types 1, contre-indiqué dans le type 2B du fait du risque d’agrégation plaquettaire et de thrombopénie.
b Concentrés plasmatiques de VWF : 1 UI/Kg de VWF ↑ le taux plasmatique de VWFRCo de 2 %. Cible à atteindre : F VIII : 40 %, VWF : 60 %.
c Traitements adjuvants : Antifibrinolytiques.
B. Déficits en Fg : Afibrinogénémies, hypofibrinogénémies si le taux de
fibrinogène < 0,1 g/l ; le bilan de coagulation est perturbé : TQ, TCA et TT ↑ ; agrégation plaquettaire induite par l’ADP est nulle.

V. CONCLUSION :
Dans un certain nombre de cas, l’↑ du TS paraît isolé en dehors de toutes anomalies plaquettaires ou plasmatiques mises en évidence par les méthodes actuellement disponibles. Mais ce diagnostic ne peut être porté qu’après une exploration très complète de l’hémostase. Il est souvent associé à une fragilité capillaire.